Dyslipidemian hoidon tavoitteiden saavuttamiseksi tarvitaan yhteistyötä

Nobel-havaintoihinkin johtanut jo noin satavuotinen tutkimus on osoittanut kolesterolin (nimenomaan LDL-kolesterolin) tärkeäksi ja ehkä merkittävämmäksi ateroskleroottisten valtimotautien syytekijäksi (1). Lukuisat satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset ovat selvästi osoittaneet LDL-kolesterolitason pienentämisen hyödyt, erityisesti statiinihoidon avulla (2) (www.kaypahoito.fi/ dyslipidemia). Uusin tutkimus on myös osoittanut, että mitä alemmas LDL-kolesterolitaso lasketaan, sitä parempi valtimoiden kannalta - ja tämä sopii kokonaisnäyttöön (3).

Valtimoiden fysiologian kannalta suositukset ovat kuitenkin säilyneet hyvin maltillisina. Eurooppalaisen suosituksen (4) mukaisesti suomalainen vuonna 2004 julkaistu dyslipidemian Käypä hoito -suositus asettaa tavoitteiksi seerumin kolesterolipitoisuuden alle 5,0 mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuuden alle 3,0 mmol/l, valtimotautipotilailla, diabeetikoilla ja muilla suuren riskin potilailla alle 4,5 ja alle 2,5 mmol/l. Kuitenkin uusimmissa amerikkalaisissa suosituksissa LDL-kolesterolitavoite on laskettu vieläkin alemmaksi (alle 1,8 mmol/l) suurimman riskin sepelvaltimotautia sairastavilla (5) ja samaan on päädytty diabeteksen Käypä hoito -suosituksessa sepelvaltimotautia sairastavien diabeetikoiden kohdalla (www.kaypahoito.fi/diabetes).

Dyslipidemian hoidosta ei saada täyttä hyötyä, mikäli tavoitteita ei saavuteta. Tästä on Suomessa tehty useitakin selvityksiä tämän vuosikymmenen aikana (6,7,8,9). Koska sekä mielipideilmasto että hallinnolliset toimet ovat saattaneet johtaa uudempien ja tehokkaampien statiinien käytön vähenemiseen vuodesta 2006 lähtien, on jatkuva seuraaminen tärkeää. Kiinnostavaa on myös vertailu muiden maiden tilanteeseen. Suomi osallistui 2006-2007 eurooppalaiseen yhteishankkeeseen, jossa vertailtiin samoin menetelmin lääkehoidossa olevien potilaiden kolesterolitavoitteiden saavuttamista sekä lääkärien ja potilaiden asenteita 8 maassa. Seuraavassa esitellään suomalaiset tulokset tästä tutkimuksesta, jonka keskeiset tutkimuskysymykset olivat seuraavat:

1) Mikä on hoidon tilanne vuonna 2006?

2) Onko hoito riittävän tehokasta?

3) Seuraavatko potilaat hoito-ohjeita?

4) Mitkä tekijät vaikuttavat hoidon onnistumiseen ja hoitoon sitoutumiseen?

Aineisto ja menetelmät

Eurooppalaiseen selvitykseen osallistui Suomen lisäksi 7 maata (Alankomaat, Belgia, Irlanti, Kreikka, Luxemburg, Ranska ja Turkki) ja se kattoi yli 15 000 potilasta vuosina 2006-2007 (Centralised Pan-European Survey on the Under-treatment of Hypercholesterolemia in Patients Using Lipid Lowering Drugs, CEPHEUS). Suomesta tutkimukseen otettiin mukaan dyslipidemiapotilaita hoitavia avohoitolääkäreitä eri puolilta maata. Yhteys otettiin alun perin 600 lääkäriin, heistä 249 ilmoitti olevansa kiinnostunut, ja lopullisesti mukaan tuli 151 lääkäriä. Lääkeyritys AstraZeneca Oy toimi tutkimuksen rahoittajana, mutta käytännön toteutuksen hoiti ulkopuolinen lääketutkimusyritys (Quintiles).

Tavoitteena oli saada kerätyksi Suomesta 1 500 potilasta eli noin 10 potilasta lääkäriä kohti. Mukaanottokriteerinä oli vähintään 3 kuukauden ja ainakin 6 viikon ajan jatkunut dyslipidemialääkitys stabiililla annoksella. Tutkimukseen sisältyi yksi tutkimuskäynti, jolloin otettiin paastoverinäyte lipidianalyysejä varten. Tutkimuskäynnillä sekä lääkäri että potilas täyttivät kyselylomakkeen, johon sisältyi kysymyksiä suhtautumisesta dyslipidemiaan ja sen hoitoon. Koko Euroopan tutkimusnäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa (Quintiles Laboratories Europe), jossa määritettiin kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit ja laskennallisesti LDL-kolesteroli. Lääkärit saivat tiedot käyttöönsä muutaman päivän kuluessa.

Vaikka selvitys ei edellyttänyt ylimääräisiä potilaskäyntejä eikä siihen liittynyt lääkkeellisiä interventioita, tutkimukseen haettiin Lääkelaitoksen ja eettisen toimikunnan luvat, ja osallistuvilta potilailta pyydettiin kirjallinen suostumus. Kyselyllä ei pyritty ohjaamaan potilaan hoitoa, mutta lääkäri saattoi tietysti käyttää saamiaan lipidivastauksia kliinisen harkintansa mukaisesti.

Tulokset analysoi Quintiles. Analyyseissä hyvän hoitotasapainon raja-arvoina käytettiin vuonna 2006 voimassa olleen eurooppalaisten suositusten arvoja: kokonaiskolesteroli alle 5 tai 4,5 mmol/l ja LDL-kolesteroli alle 3 tai 2,5 mmol/l (www.kaypahoito.fi/dyslipidemia). Tiukemman tavoitteen (LDL-kolesterolipitoisuus alle 1,8 mmol/l, www. kaypahoito. fi/diabetes) saavuttamista selvitettiin sepelvaltimotautia sairastavien diabeetikoiden aineistosta.

Tulokset

Lääkärit ja potilaat

Tutkimukseen osallistui 151 lääkäriä (87 miestä, 62 naista), joista 81 % oli yleislääkäreitä, 37 % erikoistunut yleislääketieteeseen, 28 % muille erikoisaloille (20 lääkärillä oli kaksi spesialiteettia). He keräsivät tutkimukseen 1 343 potilasta, jotka antoivat suostumuksen tutkimukseen osallistumisesta. Potilaista 29:n laboratoriotutkimukset olivat syystä tai toisesta puutteellisia, joten lopullisiin analyyseihin saatiin 1 312 henkilöä (87 % tavoitteeksi asetetusta 1 500 potilaasta).

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 61 vuotta ja 46 % oli naisia (taulukko 1). Potilaista 25 %:lla oli sepelvaltimotauti, 28 %:lla diabetes, 37 %:lla metabolinen oireyhtymä, 15 % tupakoi ja 68 %:lla oli hypertensio. Potilaista 32 % oli lihavia (painoindeksi >= 30 kg/m²) ja 47 % ylipainoisia (painoindeksi 25-29 kg/m²). Sekä diabetesta että sepelvaltimotautia sairasti 109 henkilöä (8 %).

Hoidon tilanne ja tehokkuus

Lähes kaikki lääkärit (97 %) ilmoittivat käyttävänsä suosituksia ohjaamassa hoitopäätöstä (kuvio 1). He ilmoittivat asettaneensa kolesterolitavoitteen 77 %:lle potilaistaan. Noin joka neljännellä potilaalla (22 %, n = 293) dyslipidemian hoidon aihe oli sekundaaripreventio (olemassa oleva valtimotauti).

Kun dyslipidemia oli ensi kerran diagnosoitu, 598 potilasta (47 %) ilmoitti saaneensa vain elämäntapaohjeita, 525 (42 %) sai sekä elämäntapaohjeita että lääkityksen, 115 (9 %) sai vain lääkettä ja 27 (2 %) ei kumpaakaan hoitoa. Noin puolella potilaista ensimmäisenä aloitettu lääkehoito oli pysynyt ennallaan ja annos samana (664, 51 %), 101 potilaalla (8 %) annosta oli suurennettu, ja 532 potilaalla (41 %) lääkettä oli vaihdettu kerran tai useammin.

Valtaosalla oli käytössä statiini yksilääkehoitona. Atorvastatiinista ja rosuvastatiinista suositaan selvästi pienintä tablettikokoa (rosuvastatiinista tosin pienin tablettikoko nykyisin 5 mg), ja simvastatiinistakin yli 20 mg:n annos on vain viidenneksellä potilaista (taulukko 2).

Keskimäärin vain 65 % potilaista oli eurooppalaisen suosituksen mukaisessa LDL-kolesterolin tavoitetasossa (kuvio 2). Diabeteksen Käypä hoito -suosituksen mukaisessa hyvin suuren riskin potilaille (sepelvaltimotauti ja diabetes) asetetussa tavoitteessa oli vain 37 % (38 potilasta 102:sta).

Potilaiden ja lääkärien näkemykset hoidosta

Lääkärit tuntuivat hyvin tiedostavan hoitovajeen, sillä he arvioivat, että vain 53 % potilaista oli LDL-kolesterolitavoitteessa. Toisaalta 76 % lääkäreistä katsoi tämän riittävän. Potilaiden näkemykset vastasivat tätä varsin hyvin: 684 potilasta (54 %) katsoi olevansa lääkärin asettamassa tavoitteessa, 345 (27 %) ei ollut tästä varma, 158 (12 %) ei ollut mielestään tavoitteessa ja 91 potilasta (7 %) ilmoitti, ettei tavoitetta ollut ylipäänsä asetettu. Kuitenkin 51 % kertoi, että lääkäri oli asettanut hoitotavoitteen, ja valtaosa (86 %) ilmoitti olevansa tyytyväinen saamaansa informaatioon ja saavansa tukea lääkäriltään (85 %). Potilaat noudattivat pääosin saamiaan lääkitysohjeita, mutta 31 % (n = 408) ilmoitti silloin tällöin unohtavansa päivittäisen lääkkeen.

Kun monimuuttujamallilla analysoitiin hoitotavoitteisiin pääsyyn vaikuttavia potilaskohtaisia tekijöitä, itsenäisiksi merkitseviksi tekijöiksi osoittautuivat suuri valtimotautiriski (lisäsi todennäköisyyttä 46 %, p = 0,005) ja erityisesti potilaan oma näkemys siitä, että tavoite oli asetettu ja saavutettu (lisäsi todennäköisyyden 4,2-kertaiseksi, 95 %:n luottamusväli 2,8-6,1; p < 0,0001). Epätietoisuuskin tästä lisäsi tavoitteeseen pääsyn todennäköisyyttä kaksinkertaiseksi (p = 0,001) verrattuna tilanteeseen, jossa potilas oli itse sitä mieltä, ettei tavoitetta ole saavutettu.

Pohdinta

Tässä ajantasaisessa ja laajassa selvityksessä todettiin dyslipidemialääkitystä saavien potilaiden lipiditavoitteiden saavuttaminen edelleen puutteelliseksi: keskimäärin 35 % lääkehoidossa olevista potilaista ei saavuta asetettuja, valtimobiologian kannalta varsin maltillisia eurooppalaisen suosituksen (4) mukaisia LDL-kolesterolitavoitteita. Tulosta on vielä tulkittava sitä vasten, että tämäntyyppiseen tutkimukseen osallistuvat lääkärit ovat todennäköisesti hyvin motivoituneita ja hoitavat potilaitaan keskimääräistä huolellisemmin. Lääkäreistä, joihin alun perin otettiin yhteyttä, noin neljännes osallistui tutkimukseen, ja heitä oli eri puolilta Suomea. Hoitoon sitoutumisen kannalta tärkeä tulos oli, että tavoitteeseen pääsyä selvästi lisäsi potilaalle asetettu kolesterolitavoite ja se, että tämä oli siitä tietoinen. Samantyyppinen seikka on äskettäin huomattu myös lihavuuden hoidossa: jos lihavuusdiagnoosia ei tehty, oli lihavuuden hoitosuunnitelmakin vähemmän todennäköinen (10).

Käytännön elämässä lipidilääkeannoksia ja lipiditasojen yhteyksiä on aiemminkin tutkittu, ja tulokset ovat toistuvasti olleet samantyyppisiä. Vaikka käytössä on tehokkaita ja turvallisia lipidilääkkeitä, tavoitteista jäädään jatkuvasti. Taustalla on lääkäreistä, potilaista, käytetyistä lääkkeistä ja epäilemättä myös yhteiskunnasta johtuvia syitä (11). Yhtenä merkittävänä syynä on turhan varovainen annostelu (12), sillä lääkkeistä käytettiin myös tässä aineistossa yleensä pienintä tai pienimpiä tablettikokoja. Tähän voivat olla vaikuttamassa sekä lääkärien että potilaiden asenteet ja pelot.

Onko kolesterolitavoitteisiin pääsy sitten niin tärkeää? Riskitekijöiden - niin verenpaineen kuin dyslipidemiankin - hoito yleensä aloitetaan valtimotaudin kehittymisen kannalta varsin myöhään (13); tässäkin tutkimuksessa potilaat olivat keskimäärin yli 60-vuotiaita. Valtimoissa voi siis olla pitkälle edenneitä muutoksia, joten ei ole ihme, että yleensä viisi vuotta kestäneissä kolesterolilääketutkimuksessa myös hoitoa saaneilla potilailla on ollut runsaasti valtimotautitapahtumia. Elämäntapojen muutoksista aikuisiässä on selvää hyötyä (14), ja näistä oli tässäkin aineistossa annettu ohjeita 89 %:lle, kun dyslipidemia oli ensi kerran diagnosoitu. Mutta myös lääkehoito on aloitettava riskipotilaille varhain, jos elämäntapojen muutokset eivät riitä tai onnistu. Prehypertensiovaiheen varhaisen lääkehoidon hyödystä on saatu kokemuksia (15) varsinaisen, hankalammin hoidettavan hypertension kehittymisen ehkäisyssä. Mutta kun valtimotautien riskitekijöiden hoito yleensä aloitetaan varsin myöhään, olisi sen ainakin oltava tehokasta. Tähän kannustanee lisääntyvä ja looginen näyttö siitä, että pienentämällä LDL-kolesterolitasoa yli 50 % tai alle 1,8 mmol:iin/l voidaan vähentää valtimoissa jo syntyneitä ateroskleroottisia muutoksia (16).

Tutkimusnäytöstä huolimatta etenkin oireettomien henkilöiden kolesterolin lääkehoito on ollut aika ajoin voimakkaan kritiikin kohteena, niin Suomessa kuin muuallakin. Kokonaishyötyä ei voida kuitenkaan arvioida yleensä viisi vuotta kestäneiden kliinisten tutkimusten perusteella, vaan sitä on arvioitava koko elinkaaren näkökulmasta (17). Valtimotautiin sairastuu noin puolet väestöstä, ja tätä riskiä voidaan todistetusti vähentää tai myöhentää dyslipidemian hoidolla. Lääkehoitoon voi tietysti liittyä riskejä, ja näiden riskien karttaminen saattaakin olla merkittävä syy tehokkaasta hoidosta pidättäytymiseen. Vaikka CEPHEUS-tutkimuksen lääkärit tunnistivat hoidon vajavuuden, siihen ei välttämättä puututtu. Onko syy lääkäreissä vai kolesterolihoidon riskeillä ja tehottomuudella pelotelluissa potilaissa?

Matalan kolesterolitason ja statiinihoidon todetuista ja väitetyistä haitoista käydäänkin jatkuvaa keskustelua. Statiinihoitoon voi liittyä maksaentsyymiarvojen nousua, mutta tämän kliininen merkitys on yleensä vähäinen (18). Vakavat lihassivuvaikutukset ovat harvinaisia (18), joskin lievien lihasoireiden on arveltu olevan suuria annoksia käytettäessä yleisempiä kuin on luultu. Tutkimukset mm. geneettisen alttiuden selvittämiseksi tältä osin jatkuvat. Koska statiinit ovat olleet kliinisessä käytössä vasta 20 vuotta, jotkut epäilevät vuosikymmeniä jatkuvan hoidon turvallisuutta. Mitään viitteitä uusista merkittävistä turvallisuusriskeistä statiinien käytössä ei ole kuitenkaan ilmaantunut (19,20,21,22,23) - ja toisaalta korkean kolesterolitason pitkäaikaishaitat taas tunnetaan hyvin (24). Myös hyödylliseksi osoitetusta hoidosta pidättäytyminen spekulatiiviseen riskiin vedoten voi olla potilaan vahingoittamista (17).

Kun aiemmin vertailtiin hoitotavoitteeseen pääsyä vuosina 2000 ja 2005 (7,8), kohentuneen tavoitteisiin pääsemisen syiksi arvioitiin lääkärien tietoisuus tavoitetasojen tiukentumisesta sekä suurempien annosten käyttäminen lääkehoidossa. Myös tehokkaampien hoitojen käyttö ennusti tavoitteeseen pääsyä (8). CEPHEUS-tutkimuksenkin tulokset osoittavat kuitenkin, että etenkin simvastatiinia ja atorvastatiinia käytetään edelleen liian pienin annoksin, ja puolella potilaista lääke ja annos oli pysynyt samana koko hoidon ajan.

CEPHEUS-tutkimuksen tuloksia on myös syytä tarkastella siinä valossa, että Suomessa siirryttiin vuonna 2006 viranomaisohjauksella kohti geneerisen simvastatiinin käyttöä. Tämän on pelätty edelleen lisäävän hoitotavoitteista etääntymistä. Tässä selvityksessä ei ollut systemaattisesti tiedossa lipiditasoja ennen lääkityksen aloittamista, ja Kelan ohjeistus statiinien käytöstä on tutkimusaikana ohjannut atorvastatiinin ja rosuvastatiinin käyttöä vaikeimpiin tapauksiin. Tämän takia sinänsä mielenkiintoisia vertailuja eri statiinien välillä ei voitu luotettavasti tehdä. Joka tapauksessa etenkin atorvastatiinin ja simvastatiinin annoksissa näyttäisi olevan suurentamisen varaa.

Pitkäaikaisen lääkehoidon, kuten dyslipidemian hoidon yhteydessä potilaan hoitoon sitoutumisen merkitystä ei voi korostaa liikaa (25). Aiemmassa suomalaisessa selvityksessä potilaan oma kolesterolitavoite (alle 5 mmol/l) lisäsi tavoitteeseen pääsyn todennäköisyyden 1,6-kertaiseksi (8). Tässä selvityksessä erityisen tärkeäksi osoittautui se, että kolesterolitavoite oli asetettu ja potilas katsoi sen saavuttaneensa. Tämä lisäsi tavoitteeseen pääsyn todennäköisyyden yli nelinkertaiseksi.

CEPHEUS-selvityksen keskeinen päätelmä on se, että kolesterolitavoitteeseen pääsyyn tarvitaan lääkärin ja potilaan yhteistyötä. Dyslipidemian hoidosta saadaan riskipotilaille selviä terveyshyötyjä - sitä enemmän, mitä paremmin tavoitteisiin päästään. Pelkkä lääkehoidon aloittaminen ei useinkaan riitä, vaan tarvitaan kolesterolitavoitteen asettamista ja siihen pääsyn kontrollointia. Dyslipidemian hoidon nykyisillä työkaluilla tavoitteisiin kyllä päästään turvallisesti, jos halutaan.

Tästä asiasta tiedettiin

Vaikka käytössä on tehokkaita dyslipidemialääkkeitä, kolesterolitavoitteisiin pääsy on ollut puutteellista.

Hoitoon sitoutuminen on tärkeää hoidon onnistumisen kannalta.

Tämä tutkimus opetti

Merkittävä osa, 35 %, lääkehoidossa olevista suomalaisista riskipotilaista ei ollut eurooppalaisten suositusten mukaisessa LDL-kolesterolitavoitteessa.

Tavoitteeseen pääsy oli selvästi todennäköisempää, jos potilaalle oli asetettu tavoite ja tämä oli tietoinen siitä.