FinIP-tutkimus osoitti pneumokokkirokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan

Streptococcus pneumoniae (pneumokokki) on maailmanlaajuisesti merkittävä infektioiden aiheuttaja. Yli 90:stä eri pneumokokkiserotyypistä reilut 10 yleisintä serotyyppiä aiheuttavat valtaosan lasten tautitapauksista länsimaissa. Suomessa pneumokokki on aiheuttanut vuosittain alle 2-vuotiaille lapsille noin 70 vakavaa veriviljelypositiivista tautia (ilmaantuvuus 63 tapausta/100 000 henkilövuotta). Pneumokokki on myös yleisin keuhkokuumetta ja välikorvatulehdusta aiheuttava bakteeri.

Ensimmäinen pikkulapsille tarkoitettu seitsemän eri pneumokokkityypin polysakkaridia sisältävä pneumokokkikonjugaattirokote (PCV7; Prevenar, Pfizer) sai myyntiluvan Yhdysvalloissa vuonna 2000 ja EU:ssa vuonna 2001. Rokotteen laajan käytön seurauksena vakavat pneumokokkitaudit (mm. bakteremia ja sepsis, aivokalvotulehdus ja baktereeminen pneumonia) ovat merkittävästi vähentyneet rokotetuilla lapsilla (1-6). Rokote on vähentänyt myös rokoteserotyyppien nenänielukantajuutta, ja sen ansiosta bakteerin leviäminen yhteisöissä on vähentynyt. Tämän rokotusten epäsuoran suojavaikutuksen eli laumasuojan kautta vakava pneumokokkitauti on vähentynyt myös rokottamattomilla henkilöillä, mm. vanhuksilla. Vaikuttavuutta on kuitenkin vähentänyt muiden kuin rokotteessa olevien pneumokokkiserotyyppien aiheuttaman taudin lisääntyminen (korvautuminen) (4,5,6,7).

Rokotevalmistaja GlaxoSmithKlinen (GSK) kehittämä 10-valenttinen pneumokokkikonjugaattirokote (PHiD-CV10) (8,9,10), sai myyntiluvan EU:ssa keväällä 2009. Lisensointi perustui rokotteesta kertyneeseen WHO:n suositusten mukaiseen immunogeenisuusnäyttöön (11), turvallisuusnäyttöön ja aiemman 11-valenttisen kehitysversion tehotutkimukseen, jossa todettiin rokotteen suojaavan äkillistä välikorvatulehdusta vastaan (12). Suomessa keskimäärin 78 % pikkulasten vakavista pneumokokkitautitapauksista on ollut PHiD-CV10-rokotetyyppien aiheuttamia.

FinIP-rokotetutkimus (the Finnish Invasive Pneumococcal disease vaccine trial) suunniteltiin osoittamaan PHiD-CV10-rokotteen vaikuttavuus vakavaa pneumokokkitautia, keuhkokuumetta, mikrobilääkehoitoja ja tärykalvoputkituksia vastaan. Mahdollisimman luotettavan ja yleistettävän arvion saamiseksi toteutimme tutkimuksen, jossa voidaan selvittää sekä rokotettujen lasten kokonaishyödyt että myös rokottamattoman väestön pikkulasten rokotuksista saamat epäsuorat hyödyt. Tutkimusasetelmaan liittyi myös eri rokotusaikataulujen tehokkuuden osoittaminen. Tutkimus toteutettiin ennen kuin pneumokokkikonjugaattirokote otettiin kansalliseen rokotusohjelmaan syksyllä 2010.

Aineisto ja menetelmät

FinIP-rokotetutkimus oli vertaileva, prospektiivinen, aluesatunnaistettu, kaksoissokkoutettu kenttätutkimus, joka toteutettiin lastenneuvoloissa. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus toteutti rinnakkaistutkimuksen (13), jossa selvitettiin rokotteen tehokkuutta äkillistä välikorvatulehdusta vastaan. Rinnakkaistutkimuksessa käytettiin samaa tutkimusasetelmaa ja siinä seurattiin myös vakavien pneumokokkitautien esiintymistä tutkittavilla.

Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) pyysi Manner-Suomen terveyskeskuksia (n = 212) osallistumaan tutkimusyhteistyöhön elokuussa 2008. Käytännön syistä pohjoinen Lappi ja pienimmät terveyskeskuksen jätettiin pois tutkimuksesta (n = 25). Yhteistyöhön osallistui lopulta 139 terveyskeskusta, jotka kattoivat noin 77 % (46 000/60 000) vuosittaisesta syntymäkohortista.

THL lähetti postitse kutsukirjeet ja tiedot tutkimuksesta suomen- ja ruotsinkielisille vanhemmille, joiden lapset olivat syntyneet joulukuun 2007 ja toukokuun 2010 välillä. Lastenneuvoloiden (n = 651) terveydenhoitajat (yli 2 200) antoivat perheille suullisen tutkimusinformaation, ottivat vastaan vanhemman tai huoltajan tietoisen suostumuksen ja antoivat tutkimusrokotteet normaaleilla neuvolakäynneillä. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus toteutti tutkimuksen omissa tutkimusklinikoissaan erillisillä tutkimuskäynneillä.

Tutkittavien tuli olla ensimmäisen rokoteannoksen hetkellä vähintään 6 viikon ja korkeintaan 18 kuukauden ikäisiä. Lapsi ei voinut osallistua tutkimukseen, mikäli hän oli jo saanut pneumokokki-, hepatiitti A- tai B -rokotteen tai hänelle suunniteltiin annettavaksi jokin näistä rokotteista tai hänellä oli vasta-aiheita rokottamiselle.

Mukaanotto tutkimukseen päättyi suunnitelman mukaisesti, kun pneumokokkikonjugaattirokote lisättiin kansalliseen rokotusohjelmaan syyskuussa 2010. Rokotusohjelman pneumokokkirokotukseen olivat oikeutettuja lapset, jotka olivat syntyneet kesäkuussa 2010 tai myöhemmin.

Satunnaistus ja sokkoutus

Tutkimukseen osallistuvat terveyskeskukset jaettiin maantieteellisesti 72 tutkimusalueeseen terveyskeskus-, kunta- tai neuvolarajojen ja vuosittaisen syntymäkohortin mukaan (kuvio 1). Tutkimusalueen syntymäkohortti oli keskimäärin 644 lasta (vaihteluväli 322-1 127). Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus toteutti rinnakkaistutkimusta lisäksi 11 sellaisen kunnan alueella, jotka eivät osallistuneet neuvoloiden kautta toteutettavaan tutkimukseen. Nämä 11 kuntaa jaettiin 6 tutkimusalueeseen, joiden vuosittaisen syntymäkohortin vaihteluväli oli 785-1 472 lasta (yhteensä 7 600 lasta). Tutkimusrokotteet satunnaistettiin kahteen eri aikatauluun (3 + 1 ja 2 + 1 alle 7 kk:n ikäisille lapsille) 78 tutkimusalueella suhteessa 2:2:1:1 (PHiD-CV10-3+1: PHiD-CV10-2+1: vertailu-3+1: vertailu-2+1).

Jotta voitiin varmistaa, että tutkimusrokote- ja vertailualueet olivat tasapainossa tärkeiden taustamuuttujien suhteen, satunnaistus ositettiin (14) vuosittaisen syntymäkohortin (alle tai yli keskiarvon), Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen osallistumisen (50/78 aluetta) ja isojen kaupunkien (24/78) suhteen.

Jokaisella tutkimusalueella ja jokaisessa lastenneuvolassa kaikki lapset saivat joko PHiD-CV10- tai vertailurokotetta sokkoutetusti. Jos lapsi muutti, alkuperäistä tutkimusrokotesarjaa jatkettiin sokkoutusta purkamatta. Jokaiseen neuvolaan toimitettiin kaksi laatikkoa tutkimusrokotetta: toinen laatikko lapsille, jotka saivat ensimmäisen rokoteannoksen alle 12 kuukauden iässä (PHiD-CV10- tai hepatiitti B -rokote, 3 tai 4 annosta), ja toinen laatikko lapsille, jotka saivat ensimmäisen rokoteannoksen yli 12 kuukauden iässä (PHiD-CV10- tai hepatiitti A -rokote, 2 annosta). Jokaiselle tutkimusalueelle annettiin yksilöity rokotenumerokoodi, johon lisättiin tieto aloitusiästä. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskus käytti yksilöllistä tutkittavien satunnaistusohjelmaa, jossa otettiin huomioon osallistujan asuinpaikka päätutkimuksen aluesatunnaistuksen mukaisesti.

Mikäli tutkimuksen aikana ilmeni tarve rokottaa lapsi pneumokokki- ja hepatiittirokotteella, ei sokkoutettua tutkimuskoodia avattu, vaan rokotus annettiin kaksoissokkoutetusti (hepatiitti-lisärokotesarja annettiin PHiD-CV10-alueilla ja päinvastoin). Tutkimusalueiden määrää tai rajoja ei paljastettu tutkimuksen aikana lastenneuvoloiden terveydenhoitajille tai lääkäreille. Vakavia pneumokokkitauteja diagnosoivat ja hoitavat lääkärit sairaaloissa eivät osallistuneet tutkimuksen toteutukseen, eikä sairastuneiden henkilöllisyyttä tai sijaintia kerrottu tutkijoille. Rokotusaikataulua (2 + 1 tai 3 + 1) ei sokkoutettu.

Rokote

Pneumokokkirokote sisältää 10 eri pneumokokkityypin kapselipolysakkaridia yhdistettynä (konjugoituna) kantajaproteiiniin, joka on joko kapselittoman Haemophilus influenzae -bakteerin proteiini D (serotyypit 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F), tetanustoksoidi (serotyyppi 18C) tai difteriatoksoidi (serotyyppi 19F). Hepatiitti B -rokotetta (Engerix 10 ug/0,5 ml, GSK) käytettiin vertailurokotteena alle 12 kk:n iässä ensimmäisen rokoteannoksen saaneille ja hepatiitti A -rokotetta (Havrix 1440 EIU/ml, 0,5 ml, GSK) yli 12 kk:n iässä ensimmäisen rokoteannoksen saaneille. Tutkimuksessa ei käytetty lumevalmistetta.

Rokotusaikataulun ratkaisivat lapsen ikä ensimmäisellä rokotuskerralla ja alueellisesti satunnaistettu ryhmä. Alle 7 kk:n ikäiset lapset saivat joko 3 annosta (3 + 1) vähintään neljän viikon välein tai 2 annosta (2 + 1) vähintään kahdeksan viikon välein perussarjana sekä tehosteannoksen aikaisintaan neljän kuukauden kuluttua viimeisestä perussarjan annoksesta. 7-11 kk:n iässä ensimmäisen annoksen saaneet saivat 2 perusannosta vähintään neljän viikon välein sekä tehosteannoksen aikaisintaan neljän kuukauden kuluttua viimeisestä perussarjan annoksesta. 12-18 kk:n ikäiset lapset saivat 2 annosta vähintään kuuden kuukauden välein. Tutkimusrokotteet annettiin useimmiten samaan aikaan kansallisen ohjelman rokotteiden kanssa.

Seuranta

Tiedot vakavista pneumokokkitaudeista kerättiin THL:n tartuntatautirekisteristä. Diagnostisten veri- ja aivo-selkäydinnestenäytteiden raportointi tartuntatautirekisteriin on lain mukaan pakollista, ja se toteutetaan pääsääntöisesti automatisoidun sähköisen järjestelmän avulla suoraan laboratorioista. Lisäksi bakteeri-isolaatit on lähetettävä THL:n laboratorioon lajinmäärityksen varmistusta, tyypitystä ja säilytystä varten. Pneumokokkibakteerin tyypitys tehtiin multiplex-PCR- ja tarvittaessa Quellung-menetelmällä (15).

Rekisteriin ilmoitetuista pneumokokkitaudeista valtaosa oli viljelyllä varmistettuja pneumokokkilöydöksiä normaalisti steriilistä kliinisestä näytteestä (viljelyllä varmistettu vakava pneumokokkitauti). Lisäksi rekisteriin ilmoitettiin todennäköisiä vakavia pneumokokkitauteja. Näissä tapauksissa taudinmääritys perustui pneumokokin osoittamiseen vastaavasta näytteestä nukleiinihappo- tai antigeeninosoitustestillä ilman positiivista viljelyä.

Haittavaikutusseuranta perustui ilmoituksiin, joita tehtiin THL:n rokotusten haittavaikutusrekisteriin. Lisäksi terveydenhoitajia pyydettiin ilmoittamaan kaikki kuolemantapaukset, ja niitä etsittiin myös väestörekisteritiedoista. Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen tutkittavien haittavaikutukset raportoidaan erikseen.

Tutkittavat jaettiin analyysissä tutkimusrokotusten aloitusiän perusteella seurantakohortteihin (alle 7 kk, 7-11 kk ja 12-18 kk). Alle 7 kk:n iässä rokotteen saaneet jaettiin lisäksi kohortteihin rokotusaikataulun mukaan (3 + 1 ja 2 + 1). Vertailuryhmän aikataulukohortit yhdistettiin kaikissa analyyseissä.

Seuranta-aika (intention-to-treat, ITT) alkoi ensimmäisestä rokotuksesta. Tutkimussuunnitelman mukaan rokotettujen (per protocol, PP) seuranta-aika alle 7 kk:n kohortille alkoi kahden viikon kuluttua viimeisestä perussarjan annoksesta. Seuranta-aika päättyi kaikissa ryhmissä 31.1.2012.

Tutkimuksen päätavoite oli arvioida rokotteen tehokkuutta 10 rokotetyypin aiheuttamaa viljelyllä varmistettua vakavaa pneumokokkitautia vastaan alle 7 kk:n ikäisten 3 + 1 -kohortissa ensimmäisen annoksen jälkeen. Yksityiskohtaiset tilastomenetelmät on esitetty liiteaineistona artikkelin sähköisessä versiossa (www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 37/2013).

Tutkimussuunnitelmat saivat puoltavan lausunnon eettiseltä toimikunnalta ja lääkeviranomaisilta ennen tutkimuksen aloitusta. Tutkimukset on rekisteröity etukäteen verkkosivulla www.ClinicalTrials.gov (NCT00861380 ja NCT00839254). Tutkimussuunnitelma on julkaistu verkkosivulla www.finip.fi.

Tulokset

Kaikkiaan 47 366 lasta otettiin tutkimukseen 18.2.2009-5.10.2010 (kuvio 2). Tutkimukseen kutsuttiin noin 125 000 lasta, joista 38 % osallistui. Eri neuvola-alueilla osallistuminen vaihteli välillä 21-61 % ja kuudella 053-tutkimuksen tutkimusalueella välillä 8-16 %.

Analyyseissä on mukana 45 974 lasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen aluesatunnaistuksen mukaista rokotetta. Analyysistä poistettiin 1 381 lasta, jotka saivat väärää rokotetta satunnaistamisvirheen vuoksi Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen 053-tutkimuksessa.

Alle 7 kk:n kohortissa keskimääräinen seuranta-aika oli 25 kk (vaihtelu 15-35 kk) ja yli 7 kk:n kohorteissa 28 kk (14-35 kk). Taustamuuttujat ja rokotustiedot on esitetty Liitetaulukoissa 1 ja 2 artikkelin sähköisessä versiossa.

Tutkimuksen sokkoutetun seurannan aikana havaittiin kaikkiaan 26 viljelyllä varmistettua vakavaa pneumokokkitautia. Näistä kolme (serotyypit 6B, 14 ja 19A) ilmeni väärin satunnaistettujen lasten joukossa, joten nämä tapaukset eivät ole mukana myöhemmissä analyyseissä. Kaikki kolme lasta olivat saaneet vertailurokotetta.

Yhtään rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautia ei havaittu PHiD-CV10-rokotetta saaneilla alle 7 kk:n ikäisten 3 + 1 -kohortissa ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen, sen sijaan vertailuryhmässä tapauksia oli 12 (taulukko 1). Ainoa PHiD-CV10-rokotetta saaneen rokotetyypin aiheuttama vakava tautitapaus havaittiin vastaavassa alle 7 kk:n ikäisten 2 + 1 -kohortissa 12 päivää ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen 4 kk:n iässä. Tutkimussuunnitelman mukaisesti rokotetuissa ilmeni 11 rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautia vertailuryhmässä, mutta PHiD-CV10-rokotteen saaneilla ei yhtään.

Kaikkiaan minkä tahansa pneumokokkityypin aiheuttamia tautitapauksia havaittiin 2 PHiD-CV10-rokotteen saaneilla ja 14 vertailuryhmän lapsella (rokotetehokkuus 93 %; 95 %:n LV 75-99 %). Absoluuttinen riskin vähenemä oli 61/100 000 henkilövuotta (taulukko 1), josta johdettu NNT (number needed to treat) oli 820, jotta yksi tapaus estettäisiin kahden vuoden seuranta-aikana.

Alle 7 kk:n ikäisten vertailukohortissa havaittiin 5 serotyypin 6B aiheuttamaa tautitapausta, mutta PHiD-CV10-kohortissa ei yhtään (rokotetehokkuus 100 %; 77-100 %). Serotyypin 14 aiheuttamia tapauksia oli vastaavasti 4 ja 0 (rokotetehokkuus 100 %; 71-100 %). Muiden serotyyppien aiheuttamat tapaukset olivat yksittäisiä (taulukko 2).

Viljelyllä varmistettujen tapausten lisäksi raportoitiin 3 todennäköistä tapausta, jotka oli diagnosoitu AccuProbe-menetelmällä (GENPROBE, San Diego, USA) suoraan veriviljelypullosta, kaikki vertailuryhmässä. Näistä tapauksista ei ole serotyypitystietoa.

Vanhempien lasten kohorteissa havaittiin yhteensä 7 vakavaa pneumokokkitautitapausta, kaikki vertailuryhmässä. Lapsista 2 oli saanut ensimmäisen rokoteannoksen 7-11 kk:n iässä ja 5 oli rokotettu ensi kerran 12-18 kk:n iässä (rokotetehokkuus 100 %; 79-100 %).

Kaikki vakavat pneumokokkitautitapaukset diagnosoitiin ja hoidettiin sairaalassa. Kaksi potilasta tarvitsi tehohoitoa. Yhtään pneumokokin aiheuttamaa aivokalvotulehdusta tai kuolemantapausta ei seurannan aikana ilmennyt.

Kaikkiaan 12 lasta kuoli sokkoutetun seurannan aikana. Kuolemantapaukset jakaantuivat tasaisesti eri ryhmiin (4 PHiD-CV10-3+1, 4 PHiD-CV10-2+1 ja 4 vertailuryhmässä) eikä yksikään tapauksista ollut ajallisesti läheisessä yhteydessä tutkimusrokotuksiin. Kuolemansyyt vertailuryhmässä olivat tukehtuminen (2), liikenneonnettomuus, Reyen oireyhtymä ja PHiD-CV10-ryhmässä geneettinen tauti (2), äkillinen kuolema (2), tukehtuminen, enterovirustauti, sydänlihastulehdus ja kätkytkuolema.

Lisäksi 18 lapsella raportoitiin muu vakava haittavaikutusepäily, ja 9 tapauksessa tutkijat arvioivat haittavaikutuksen mahdollisesti tai todennäköisesti johtuneen rokotuksesta. 5 tapauksessa haitta oli kuumekouristus, näistä 3 vertailuryhmässä ja 2 PHiD-CV10-ryhmässä. Lisäksi oli raportoitu 1 hypotonisuus-hyporesponsiivisuusepisodi (HHE) vertailuryhmässä ja 1 paikallisreaktio ja 2 Kawasakin tautia PHiD-CV10-ryhmässä.

Pohdinta

FinIP-tutkimus osoitti PHiD-CV10-rokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan kaikilla käytetyillä rokotusaikatauluilla. Imeväisten 2 + 1 -aikataulun tehokkuus osoitettiin ensimmäistä kertaa kokeellisessa tutkimusasetelmassa. Tämä aikataulu on käytössä useiden maiden rokotusohjelmissa, mm. Suomessa.

Tämän tutkimuksen tulokset ovat hyvin samankaltaiset kuin amerikkalaistutkimuksen (Northern California Kaiser Permanente, NCKP) (1), jossa PCV7-rokotteen teho oli 94 % rokoteserotyyppien ja 89 % kaikkia pneumokokin aiheuttamia viljelypositiivisia vakavia tauteja vastaan. Kummankin tutkimuksen rokotteen tehotulokset ovat parempia kuin suuren riskin väestöissä tehdyissä tutkimuksissa (15,16,17,18), joissa rokotetehot kaikkia pneumokokin aiheuttamia viljelypositiivisia vakavia tauteja vastaan ovat olleet 42-53 %. Suomen tutkimuksessa ei havaittu korvautumisilmiötä, kuten ei myöskään amerikkalaistutkimuksessa, joskin rokotteeseen kuulumattomien pneumokokkiserotyyppien määrä oli kovin pieni.

Tutkimusrokotteisiin ei liittynyt merkittäviä haittavaikutuksia. Kuolemantapausten lukumäärä oli odotettu tutkimusjaksoa edeltäviin kuolleisuustietoihin verrattuna ja kuolemantapaukset jakaantuivat tasan kaikkiin tutkimusryhmiin. Kaksi raportoitua Kawasakin tautitapausta PHiD-CV10-rokotetuilla on huomattavasti vähemmän kuin taustailmaantuvuus (19,20) antaa olettaa (odotettu lukumäärä 11 tapausta koko tutkimuksessa).

PHiD-CV10-rokote sai myyntiluvan EU:ssa WHO:n suositteleman immunogeenisuusnäytön perusteella (11), joka perustui PCV7-rokotteen suojaan vakavaa pneumokokkitautia vastaan. Ennen rekisteröintiä toteutetut immunogeenisuustutkimukset osoittivat hieman matalampia vasta-ainetasoja erityisesti serotyypeille 6B ja 23F PCV7-rokotteeseen verrattuna sekä perussarjan että tehosteannoksen jälkeen (9). Lisäksi 2 + 1 -aikataulun immunogeenisuusvasteet olivat yleisesti heikompia 3 + 1 -aikatauluun verrattuna (10), erityisesti serotyypille 6B. Näistä huolimatta FinIP-rokotetutkimus osoitti suurta tehokkuutta 2 + 1 -aikataululle ja erityisesti 6B-serotyyppiä vastaan.

Tiedot vakavista pneumokokkitaudeista kerättiin tartuntatautirekisteristä käyttämällä henkilötunnusta. Laboratorioilmoituksiin pohjautuva seurantajärjestelmä on ollut pakollinen sairaalalaboratorioille vuodesta 1995 alkaen. Kaikista viljelypositiivisista tapauksista saatiin bakteerikanta serotyypitystä varten. Suomessa havaittu vakavien pneumokokkitautien ilmaantuvuus on ollut pienempi kuin Yhdysvalloissa ennen PCV7-rokotusohjelmaa, mutta hyvin samankaltainen kuin Euroopasta raportoidut ilmaantuvuusarviot vastaavassa ikäryhmässä (54-68 tapausta/100 000 henkilövuotta) (3,4,21).

Perheiden halu osallistua tutkimukseen vaihteli, ja joillakin alueilla se oli heikko. Yleisin syy poisjääntiin oli kieltäytyminen tutkimukseen osallistumisesta, sillä varsinaiset tutkimuksen poissulkukriteerit noudattivat kansallisen rokotusohjelman vasta-aiheita. Osallistumishalukkuus oli tutkimuksen loppua kohden vuoden 2009 ja 2010 syntymäkohorteissa parempi kuin vuoden 2008 syntymäkohortissa (44 % ja 24 %), jonka lapset otettiin tutkimukseen vanhempina, yleensä 7-18 kuukauden iässä. Osallistuminen oli vähäisempää myös kuudella Tampereen yliopiston rokotetutkimuskeskuksen tutkimusalueella, isoimmissa kaupungeissa ja ruotsinkielisillä alueilla. Merkittävää valikoitumisharhaa ei kuitenkaan tapahtunut, koska vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuus tutkimuksen vertailualueilla oli samaa tasoa kuin Suomen taustailmaantuvuus ennen tutkimusta.

Vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa on vaihtelua väestön ominaisuuksien mukaan, mutta myös diagnostisten käytäntöjen takia, erityisesti veriviljelyjen käytön aktiivisuuden vuoksi (22,23). Suomen väestö on pääsääntöisesti hyvin homogeenista, mutta alueellista hoito- ja diagnostiikkakäytäntöjen vaihtelua voi esiintyä. Vaihtelu vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa ennen tutkimusta eri tutkimusalueilla oli kuitenkin vähäistä. Sama havainto tehtiin varsinaisesta tutkimusaineistosta. Harhan minimoimiseksi päätimme jakaa tutkimusalueet riittävän moneen klusteriin, jotta jokaisen sairaanhoitopiirin ja isomman kaupungin alueelle tulisi useampi satunnaistettava klusteri. Vertailtavuuden varmistamiseksi käytimme ositusta tutkimusryhmän satunnaistuksessa.

Pneumokokkikonjugaattirokote otettiin Suomen kansalliseen ohjelmaan 2 + 1 -aikataululla syyskuussa 2010. Lapset, jotka olivat syntyneet 1.6.2010 alkaen, olivat oikeutettuja saamaan rokotteen 3 kuukauden iästä alkaen. Ohjelmaan ei aloitusvaiheessa liitetty vanhempien lasten rokotuksia. Tutkimuksen aikana havaittiin kaikkiaan 13 rokotetyypin aiheuttamaa vakavaa pneumokokkitautitapausta: 5 ennen kansallisen rokotusohjelman aloittamista, 6 vuoden kuluessa ohjelman aloittamisesta ja vain 2 myöhemmin. Mikäli kansallinen rokotusohjelma olisi vaikuttanut tuloksiin epäsuoran vaikutuksen kautta, niin todennäköisimmin se olisi vähentänyt tautitaakkaa erityisesti vertailuryhmän lapsilla, joilla ei ollut tutkimusrokotteen antamaa suoraa suojaa.

FinIP-rokotetutkimuksen tulokset sopivat osoittamaan vastaavien rokotusohjelmien vaikuttavuutta kehittyneissä länsimaissa. Varhaiset havainnoivat tutkimukset eri maiden seurantajärjestelmistä osoittavatkin vakavan pneumokokkitautitaakan vähentyneen merkittävästi PHiD-CV10-rokotteen käyttöönoton jälkeen Suomessa (24) ja Kanadassa Quebecin osavaltiossa (25).

Kokemukset PCV7-konjugaattirokotteen käytöstä ovat jo osoittaneet kansanterveydellisesti merkittävää tautitaakan vähenemistä rokotetuilla eri maissa. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella vähintään samanlaista vähenemistä on odotettavissa PHiD-CV10-rokotteen käytöstä. Lisähyötyjä rokotetuille on odotettavissa suojasta keuhkokuumetta (26) ja välikorvatulehdusta (12) vastaan.

Kiitokset

Kiitämme kaikkia tutkimukseen osallistuneita lapsia ja perheitä sekä tutkimukseen osallistuneiden terveyskeskusten ja lastenneuvoloiden henkilökuntaa, jotka tekivät tutkimuksen toteutuksen mahdolliseksi. Kiitokset tutkimukseen osallistuneille THL:n ja GSK:n henkilökunnalle on julkaistu artikkelin sähköisessä versiossa.

Liiteaineisto

Tilastomenetelmät

Tutkimus suunniteltiin siten, että sillä oli riittävä voima osoittamaan 3 + 1 -annostuksen tehokkuus 5 %:n merkitsevyystasolla. Tutkimuksen voiman arvioimiseksi käytettiin tartuntatautirekisterin tietoja vuosilta 2004-2008 iän ja tutkimusalueiden mukaan jaoteltuna, jonka avulla voitiin määrittää sekä vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuus että tutkimusalueiden välinen vaihtelu. Kun tutkittavien määrä oli lopullisesti selvillä, tämän aineiston avulla voitiin arvioida, että 31.1.2012 mennessä vertailuryhmään oli odotettavissa 12 rokotetyypin tapausta. Kun lisäksi oletettiin rokotetehokkuudeksi 90 %, ja alueiden väliseksi vaihtelukertoimeksi 0,12 (coefficient of variation) (1), tutkimuksen voimaksi estimoitiin 91 % (2).

Rokotteen tehokkuuden arvioimiseksi käytettiin negatiivista binomimallia, joka valittiin analyysitavaksi ennen sokkoutuksen purkua. Tämän mallin avulla voitiin ottaa huomioon aluesatunnaistettuun tutkimusasetelmaan liittyvä alueiden välinen vaihtelu (ylihajonta) (1) vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa. Vakavat pneumokokkitautitapaukset ryhmiteltiin tutkimusalueiden mukaan ja aluekohtaisia seuranta-aikoja käytettiin mallissa painokertoimina. Ositetussa satunnaistuksessa käytetyt taustamuuttujat lisättiin malliin selittävinä tekijöinä. Rokotteen tehokkuuden merkitsevyys määritettiin uskottavuusosamäärätestillä (3) ja luottamusvälien laskentaan käytettiin profiiliuskottavuusmenetelmää (3). Rokotteen tehokkuus laskettiin kaavalla 1-ilmaantuvuuksien suhde tutkimus- ja vertailuryhmien välillä.

Kirjallisuutta

1 Donner A, Klar N. Design and analysis of cluster randomization trials in health research. Lontoo: Arnold 2000.

2 Hayes RJ, Bennett S. Simple sample size calculation for cluster-randomized trials. Int J Epidemiol 1999;28:319-26.

3 Barndorff -Nielsen OE, Cox DR. Inference and asymptotics. Lontoo: Chapman and Hall, 1994.

Kiitokset tutkimukseen osallistuneille THL:n ja GSK:n henkilökunnalle

Kiitämme THL:n henkilökuntaa merkittävästä panoksesta tutkimuksen eri vaiheissa.

Tutkimuslääkärit Susanna Pihlman, Ulla-Maija Rautakorpi, Ritva Syrjänen; tutkimushoitajat Päivi Siren (vastuuhoitaja), Sanna Huovari, Anni Huttunen, Susanna Jääskeläinen, Satu Karjalainen, Maila Kyrolä, Eija Lahtinen, Sanna Laine, Sini Lang, Anu-Riikka Markkanen, Seija Nieminen, Aune Niittyvuopio, Kaisu Riikonen, Tanja Trygg, Paula Vuorenniemi, Mari Vuorijärvi; tiedonhallinta Piia Peltola, Jonas Sundman; tiedotus: Saila Pitkänen; tartuntatautirekisteri ja serotyypitys Petri Ruutu, Anni Virolainen, Jan-Erik Löflund, Teemu Möttönen, Maija Toropainen; turvallisuusseuranta: Ulpu Elonsalo, Pirjo-Riitta Saranpää, Nina Strömberg, Hillevi Tikkanen; sihteeri Ulla Johansson; THL:n pneumokokkitutkimuksen johtoryhmän jäsenet Kari Auranen, Tarja Kaijalainen, Helena Käyhty, Hanna Nohynek.

GlaxoSmithKline Suomen henkilöstö Minna Neulasalmi, Markku Pulkkinen, Satu Sumanen, Kaisa Kaitila sekä GSK:n kansainvälinen henkilöstö, erityisesti Dorota Borys, Patricia Lommel, Marjan Hezareh, Marta Moreira ja Lode Schuerman, jotka olivat mukana tutkimuksen alkuperäisjulkaisun kirjoittajina.

Tästä asiasta tiedettiin

Streptococcus pneumoniae eli pneumokokkibakteeri on merkittävä vakavien tautien aiheuttaja lapsilla myös Suomessa.

Ensimmäinen lasten pneumokokkikonjugaattirokote (PCV7) on vähentänyt merkittävästi vakavia pneumokokkitauteja eri maiden rokotusohjelmissa.

Toinen lapsille tarkoitettu pneumokokkikonjugaattirokote (PHiD-CV10) sai myyntiluvan 2009 turvallisuus- ja immunogeenisuusnäytön perusteella, mutta suora kliininen näyttö vaikuttavuudesta puuttui.

Tämä tutkimus opetti

PHiD-CV10 ehkäisi 93 % kaikista veriviljelyllä varmistetuista vakavista pneumokokkitaudeista.

Sekä vauvojen kumpikin rokotusaikataulu (3 + 1 ja 2 + 1) että 7-18 kuukauden ikäisten rokotusaikataulu osoitettiin tehokkaiksi.

Tutkimus osoitti konjugaattirokotteen tehokkuuden vakavaa pneumokokkitautia vastaan ensimmäistä kertaa Euroopassa kokeellisessa tutkimusasetelmassa.

Liiteaineisto

Tilastomenetelmät

Tutkimus suunniteltiin siten, että sillä oli riittävä voima osoittamaan 3 + 1 -annostuksen tehokkuus 5 %:n merkitsevyystasolla. Tutkimuksen voiman arvioimiseksi käytettiin tartuntatautirekisterin tietoja vuosilta 2004-2008 iän ja tutkimusalueiden mukaan jaoteltuna, jonka avulla voitiin määrittää sekä vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuus että tutkimusalueiden välinen vaihtelu. Kun tutkittavien määrä oli lopullisesti selvillä, tämän aineiston avulla voitiin arvioida, että 31.1.2012 mennessä vertailuryhmään oli odotettavissa 12 rokotetyypin tapausta. Kun lisäksi oletettiin rokotetehokkuudeksi 90 %, ja alueiden väliseksi vaihtelukertoimeksi 0,12 (coefficient of variation) (1), tutkimuksen voimaksi estimoitiin 91 % (2).

Rokotteen tehokkuuden arvioimiseksi käytettiin negatiivista binomimallia, joka valittiin analyysitavaksi ennen sokkoutuksen purkua. Tämän mallin avulla voitiin ottaa huomioon aluesatunnaistettuun tutkimusasetelmaan liittyvä alueiden välinen vaihtelu (ylihajonta) (1) vakavan pneumokokkitaudin ilmaantuvuudessa. Vakavat pneumokokkitautitapaukset ryhmiteltiin tutkimusalueiden mukaan ja aluekohtaisia seuranta-aikoja käytettiin mallissa painokertoimina. Ositetussa satunnaistuksessa käytetyt taustamuuttujat lisättiin malliin selittävinä tekijöinä. Rokotteen tehokkuuden merkitsevyys määritettiin uskottavuusosamäärätestillä (3) ja luottamusvälien laskentaan käytettiin profiiliuskottavuusmenetelmää (3). Rokotteen tehokkuus laskettiin kaavalla 1-ilmaantuvuuksien suhde tutkimus- ja vertailuryhmien välillä.

Kiitokset tutkimukseen osallistuneille THL:n ja GSK:n henkilökunnalle

Kiitämme THL:n henkilökuntaa merkittävästä panoksesta tutkimuksen eri vaiheissa.

Tutkimuslääkärit Susanna Pihlman, Ulla-Maija Rautakorpi, Ritva Syrjänen; tutkimushoitajat Päivi Siren (vastuuhoitaja), Sanna Huovari, Anni Huttunen, Susanna Jääskeläinen, Satu Karjalainen, Maila Kyrolä, Eija Lahtinen, Sanna Laine, Sini Lang, Anu-Riikka Markkanen, Seija Nieminen, Aune Niittyvuopio, Kaisu Riikonen, Tanja Trygg, Paula Vuorenniemi, Mari Vuorijärvi; tiedonhallinta Piia Peltola, Jonas Sundman; tiedotus: Saila Pitkänen; tartuntatautirekisteri ja serotyypitys Petri Ruutu, Anni Virolainen, Jan-Erik Löflund, Teemu Möttönen, Maija Toropainen; turvallisuusseuranta: Ulpu Elonsalo, Pirjo-Riitta Saranpää, Nina Strömberg, Hillevi Tikkanen; sihteeri Ulla Johansson; THL:n pneumokokkitutkimuksen johtoryhmän jäsenet Kari Auranen, Tarja Kaijalainen, Helena Käyhty, Hanna Nohynek. GlaxoSmithKline Suomen henkilöstö Minna Neulasalmi, Markku Pulkkinen, Satu Sumanen, Kaisa Kaitila sekä GSK:n kansainvälinen henkilöstö, erityisesti Dorota Borys, Patricia Lommel, Marjan Hezareh, Marta Moreira ja Lode Schuerman, jotka olivat mukana tutkimuksen alkuperäisjulkaisun kirjoittajina.