Kolesteroli, kuolemanvaara ja elämänlaatu vanhuusiässä Helsingin johtajatutkimuksen 39 vuoden seuranta

Nykyisten seerumin kolesterolitavoitteiden - kokonaiskolesterolipitoisuus alle 5 mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuus alle 3 mmol/l - taustalla on valtava määrä tutkimustietoa (1,2). Kohonnut kolesterolitaso on tärkein ateroskleroosin syy: pitkäaikainen seerumin suurentunut kolesterolipitoisuus johtaa vähitellen sepelvaltimoiden ateroskleroosin lisääntymiseen ja edelleen muiden riskitekijöiden kanssa kliinisen sepelvaltimotaudin ilmaantumiseen. Riskitekijät alkavat vaikuttaa jo varhaisella iällä (3,4). Ateroskleroosin kehittymisen jälkeen sairastumisriskiä on vaikeaa palauttaa sille tasolle, mikä voidaan saavuttaa ehkäisemällä valtimomuutokset.

Kolesterolitason pienentäminen elämäntapojen muutosten tai esimerkiksi ohutsuolen ohitusleikkauksen avulla ja viimeksi kuluneen vuosikymmenen aikana erityisesti statiinihoidolla (5) on osoitettu vakuuttavasti hyödylliseksi. Silti pienen, alle 5 mmol:n/l kolesterolitason mielekkyyteen on jatkuvasti suhtauduttu myös epäillen. Siihen on aiemmin esitetty liittyvän kuolemanvaaran lisääntymistä (6), ja viime vuosina tätä on tuotu esille erityisesti iäkkäiden henkilöiden hoidossa (7,8). Pienen tai pienennetyn kolesterolitason on myös epäilty vaikuttavan epäedullisesti aivojen toimintaan ja psyykkiseen hyvinvointiin (9,10). Toisaalta epidemiologisissa tutkimuksissa on saatu viitteitä myös siitä, että korkeisiin kolesterolitasoihin liittyy suurempi dementiariski (11). Koska nykyisin kolesterolitasoa voidaan tehokkaasti pienentää, tarvitaan myös varmuutta siitä, ettei pienestä kolesterolitasosta ole haittaa pitkälläkään aikavälillä.

Helsingin johtajatutkimuksessa on 1960-luvulta lähtien seurattu alun perin terveitä miehiä, jotka tutkimuksen alussa olivat 30-45-vuotiaita. Heidän kolesterolitasonsa on määritetty ensimmäisen kerran 30-39 vuotta sitten, ja seurantatutkimuksia on tehty useita. Myös kuolleisuutta on seurattu järjestelmällisesti. Vuonna 2000 selvitettiin kyselyn avulla myös terveyteen liittyvää elämänlaatua siis jo 66-81-vuotiailta osallistujilta. On huomattava, että tutkimuksen aineistossa lähtövaiheen kolesterolitaso on määräytynyt geneettisesti ja elämäntapojen perusteella, ja dyslipidemialääkitys on alkanut vaikuttaa vasta seurannan loppuvuosina.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Lähtövaiheen tutkimukset 1960-luvulla ja seurantatutkimukset 1974 ja 1985

Johtajatutkimuksen aineistoa ja siihen liittyviä tutkimuksia on esitelty aiemmissa raporteissa (12,13,14,15). Alun perin 3 490 tervettä ja työkykyistä, vuosina 1919-34 syntynyttä miestä osallistui vuosina 1964-73 Työterveyslaitoksella tehtyihin johtajatarkastuksiin, joiden yhteydessä annettiin myös terveyteen liittyvää neuvontaa ja ohjausta. Käynteihin liittyi lääkärintarkastus, ergometriatesti ja laboratoriotutkimuksia lähinnä valtimotautien riskitekijöiden selvittämiseksi. Tuolloin ei ollut käytössä elämänlaatuun liittyvää mittaria, joskin vuonna 1974 osa miehistä (n = 2 696) arvioi subjektiivisesti senaikaisen terveydentilansa ja fyysisen kuntonsa viisiportaisella asteikolla.

Seerumin kolesterolipitoisuus määritettiin lähtövaiheessa ja vuonna 1974 silloin käytössä olleella Huangin ym. menetelmällä (16), myöhemmissä tutkimuksissa on käytetty entsymaattisia menetelmiä. Laskelmien mukaan 1960-luvun menetelmin saadut kolesteroliarvot ovat 8,3 % suuremmat kuin nykymenetelmin mitatut (14), joten esimerkiksi alun perin mitattu kolesterolitaso 5,0 mmol/l vastaisi arvoa 4,6 mmol/l. Nyt esitettäviin analyyseihin on otettu mukaan ne miehet, joiden kolesterolitasosta oli tieto vuosilta 1964-73 (n = 3 277, 94 % alkuperäisestä kohortista), ja analyyseissä on käytetty pienentävää korjauskerrointa 1960-luvun ja vuoden 1974 kolesterolipitoisuuksiin. Samat analyysit tehtiin kuitenkin myös alkuperäisillä arvoilla, mutta päätelmät eivät muuttuneet.

Lähtövaiheen tietojen lisäksi käytössä on kolesterolitiedot 2 245 miehestä vuodelta 1973-74 ja 1 246 miehestä vuodelta 1985-86.

Vuoden 2000 selvitys

Vuonna 2000 kaikille aineiston elossa oleville lähetettiin kirjekysely, jolla selvitettiin elämäntapoja (liikunta, tupakointi, alkoholinkäyttö) ja sairauksia. Lisäksi miehiä pyydettiin myös ilmoittamaan viimeisin mitattu kolesterolilukema, ja se saatiin 1 292 mieheltä.

Kyselyyn sisältyi myös terveyteen liittyvän elämänlaadun mittari RAND-36 (RAND-36-Item Health Survey 1.0) (17), joka on identtinen laajassa käytössä olevan SF-36-elämänlaatumittarin kanssa (18,19). RAND-36 on maailmanlaajuisesti yksi käytetyimmistä terveysperusteisista elämänlaatumittareita (17). Sen 36 kysymystä on rakennettu mittaamaan vastaajan sairauksien aiheuttamaa kokonaisrasitusta ja antamaan kuvan toiminnallisesta terveydentilasta ja elämänlaadusta. Kokonaispistemäärän lisäksi tulos voidaan jakaa erikseen fyysistä ja psyykkistä hyvinvointia kuvaaviksi mittareiksi. RAND-36 on erityisen herkkä mittaamaan muutoksia pitkittäistutkimuksessa. Myös suomalaisen väestön RAND-36-keskiarvot ja vaihteluvälit on validoitu (18).

Kuolleisuusseuranta

Aineiston kuolleisuutta on seurattu säännöllisin väliajoin ja kokonaiskuolleisuus selvitettiin Väestörekisterikeskuksen avulla 31.12. 2002 saakka. Seuranta-aika on pisimmillään 39 vuotta (mediaani 35 vuotta, interkvartiilirajat 33 ja 37 vuotta).

Tilastoanalyysit

Tilastoanalyyseissa käytettiin NCSS-tilasto-ohjelmaa (www.ncss.com) ja tavanomaisia tilastomenetelmiä. Analyyseissä lähtövaiheen kolesteritasoa käytettiin jatkuvana muuttujana jaettuna ryhmiin, joissa kolesterolipitoisuus kattoi 1 mmol:n/l välin (£ 5,0; 5,1-6,0; 6,1-7,0; 7,1-8,0; 8,1-9,0 ja > 9,0 mmol/l), tai verrattiin alinta kolesterolitasoa (£ 5,0 mmol/l) muihin. Eloonjäämiskäyriä vertailtiin log rank -testillä ja laskettiin keskimääräinen elinikä eri kolesteroliryhmissä (vakioituna ikä, kolesterolin mittausvuosi, tupakointi, painoindeksi ja systolinen verenpaine). Kolesterolitasoon liittyvä kuoleman suhteellinen riski 95 %:n luottamusväleineen laskettiin käyttäen Coxin mallia, jossa käytettiin samoja vakiointeja.

RAND-36:n kahdeksan asteikon (fyysinen toimintakyky, roolitoiminta/fyysinen, kivuttomuus, koettu terveys, tarmokkuus, sosiaalinen toimintakyky, roolitoiminta/psyykkinen, psyykkinen hyvinvointi) pistemäärät laskettiin kyselylomakkeista (18). Pisteasteikko on 0-100, ja suurempi pistemäärä merkitsee parempaa elämänlaatua. RAND-36:ssa kliinisesti merkitykselliseksi on katsottu 3 pisteen ero (19). Kahdeksan osion lisäksi laskettiin kaksi kokoomamuuttujaa, jotka vakioitiin iän suhteen: fyysinen (physical component summary, PCS) ja psyykkinen (mental component summary, MCS) terveydentila (19).

TULOKSET

Lähtövaiheen tilanne ja kolesterolitason muutokset

Lähtövaiheessa johtajatutkimukseen osallistuneiden seerumin kolesterolipitoisuudet olivat suhteellisen suuria - 1960-luvun tapaan (taulukko 1). Vain 7 %:lla (n = 224) seerumin kolesterolitaso oli £ 5,0 mmol/l. Vuonna 1974 kysytyllä subjektiivisella terveydentilalla ja fyysisellä kunnolla ja kolesterolitasolla ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä.

Seurannan eri ajankohtina saadut kolesterolitasot korreloivat merkitsevästi keskenään (lähtövaihe ja 1974, r = 0,62, p < 0,0001; lähtövaihe ja 1985: r = 0,52, p < 0,0001). Jopa lähtövaiheen ja vuonna 2000 ilmoitetun kolesterolitason välillä (ilman kolesterolipitoisuuteen vaikuttavaa lääkitystä) oli merkitsevä yhteys (r = 0,30, p < 0,0001). Niillä miehillä, jotka ilmoittivat kolesterolitasonsa vuonna 2000 (n = 1 292), seerumin kolesterolitaso oli pienentynyt seurannan aikana selvästi lähtötasosta kaikissa muissa paitsi alun perin matalimman kolesterolin ryhmässä, jossa se oli pysynyt varsin vakaana.

Seuranta-ajan kuolleisuus

Keskimäärin 35 seurantavuoden aikana tapahtui 1 173 kuolemaa (35,8 %). Vakioimaton kuolemanriski oli suorassa suhteessa lähtötilanteen kolesterolitasoon (kuvio 1). Koko seurannan aikaiset eloonjäämiskäyrät osoittivat ennusteen parhaaksi pienimmän kolesterolitason ryhmässä muihin ryhmiin verrattuna; eron p-arvo log rank -testillä oli < 0,0001. Kun pienimmän kolesterolitason ryhmä jaettiin vielä kahtia (alle 4,7 mmol/l ja 4,7-5,0 mmol/l), ei kuolemanriski enää pienentynyt; tosin luvut olivat pienet.

Eloonjäämiskäyristä laskettiin myös keskimääräinen elossaoloaika lähtövaiheen kolesterolitason mukaisissa ryhmissä iällä ja kardiovaskulaarisilla riskitekijöillä vakioituna. Lähtövaiheen kolesterolitason noustessa elossaoloaika lyheni progressiivisesti 31,9 vuodesta 28,5 vuoteen (p = 0,002), joten lähtötilanteen pienimmän ja suurimman kolesterolitason ryhmän elinajan ero oli keskimäärin 3,4 vuotta. Monimuuttuja-analyyseissä kolesterolitason 1 mmol:n/l nousuun liittyi 11 % lisääntynyt kuolemanvaara (taulukko 2). Pienimpään kolesterolitasoon (£ 5,0 mmol/l) liittyi noin 25 % pienempi kuolleisuus kuin korkeampiin kolesterolitasoihin.

Kolesterolin ja kuolleisuuden yhteys näytti toisenlaiselta, kun tarkasteltiin niitä 1 292 miestä, jotka ilmoittivat kolesteroliarvonsa vuonna 2000. Kahden seuraavan vuoden aikana heistä kuoli 74 miestä (kuolemansyitä ei ole toistaiseksi analysoitu). Tässä osa-aineistossa vanhuusiässä mitatun kolesterolitason ja kuolemanvaaran suhde oli J:n muotoinen, kun miehet jaettiin kolmeen ryhmään kolesterolitason perusteella (£ 5,0 mmol/l, 5,1-6,0 mmol/l ja > 6,0 mmol/l). Pienimmän kolesterolitason ryhmässä kuolleisuus oli 7,2 %, seuraavassa 4,4 % ja suurimman kolesterolitason ryhmässä 4,9 %. Kuolleisuuden ero pienimmän kolesterolitason ja muiden välillä oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,04).

Vuoden 2000 kirjekysely

Kirjekyselyyn vastasi 80,9 % tutkimusjoukosta (n = 1 820), ja vastaajien keskimääräinen ikä 74 vuotta (vaihteluväli 66-81 v). Vastaajien ja vastaamattomien ikä ja lähtövaiheen kolesterolitaso eivät eronneet toisistaan. Vastaajista 14 % ilmoitti käyttävänsä kolesterolipitoisuuteen vaikuttavaa lääkitystä.

Miehet, joiden kolesterolitaso oli lähtövaiheessa ollut pienin, ilmoittivat harvemmin sairastavansa sepelvaltimotautia (9,4 % vs. 23,0 %, p = 0,02) ja aivoverenkiertohäiriöitä (7,1 % vs. 13,5 %, p = 0,04) ja heillä oli myös vähemmän muistihäiriöitä (12,5 % vs. 20,1 %, p = 0,04) kuin lähtövaiheen suurempien kolesterolitasojen ryhmien miehet. Muiden sairauksien (mm. diabetes, syöpä ja psyykkiset sairaudet) ilmoittamisessa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

RAND-36:n kaikkien kahdeksan asteikon pistemäärät olivat korkeampia lähtötilanteen pienimmän kolesterolitason ryhmässä muihin ryhmiin verrattuna, mutta tilastollisesti merkitsevä ero oli vain fyysisen toimintakyvyn (p = 0,01) ja fyysisten roolitoimintojen (p = 0,04) kohdalla (kuvio 2), joskin kivuttomuuden ero oli lähellä merkitsevyyttä (p = 0,07). Fyysisen terveydentilan kokoomamuuttuja oli erittäin merkitsevästi parempi pienimmän kolesterolitason ryhmässä, kun taas psyykkisen terveydentilan kokoomamuuttujan pisteet olivat lähes identtiset (kuvio 2).

POHDINTA

Helsingin johtajatutkimuksen nykyisin jo iäkkään miesjoukon pitkä seuranta osoittaa seerumin kolesterolipitoisuuden ennustavan kuolemanvaaraa lähes 40 vuoden seurannassa. Kolesteroliarvojen erot ovat vanhuusiässä jo tasoittuneet, mutta silti alun perin pieneen kolesterolitasoon (£ 5,0 mmol/l) liittyi paras ennuste ja myös parempi terveyteen liittyvä elämänlaatu vanhuusiässä. Näiden tulosten mukaan kolesterolin elämänikäinen hallinta ja hyvinvointi eivät siis ole ristiriidassa keskenään, ja tulokset tukevat tältäkin osin nykyisiä primaariprevention kolesterolitavoitteita.

Tulokset perustuvat suureen, sosioekonomiselta taustaltaan yhdenmukaiseen miesjoukkoon, joka oli seurannan alkaessa terve, kävi työssä eikä käyttänyt kolesterolipitoisuutta pienentävää lääkitystä. Näiltä osin kolesterolin ja kuolleisuuden välisiä yhteyksiä mahdollisesti sekoittavat tekijät (sosiaaliluokka, lääkkeet, sairaudet) on ainakin alkuvaiheessa pitkälle eliminoitu. Kuolleisuusseuranta on luotettavaa ja perustuu kansallisiin rekistereihin. Elämänlaatua arvioitiin kansainvälisellä, myös Suomessa validoidulla mittarilla. Niiden miesten joukko, joiden kolesterolitaso oli pieni seurannan alussa, ei ollut suuri. Tämä heijastaa kuitenkin tilannetta 1960-luvun Suomessa, jolloin väestön keskimääräinen kolesterolitaso oli selvästi korkeampi kuin nykyään.

Tulokset tukevat kolesterolin merkitystä riskitekijänä koskevaa laajaa kirjallisuutta. Tutkimuksemme vahvuutena ovat poikkeuksellisen pitkä seuranta-aika, tieto myös kolesterolitasojen muutoksista seurannan aikana sekä uutena mittarina elämänlaadun arviointi. Kolesterolipitoisuuden on aiemmin sekä lyhytaikaisissa, mutta hyvin laajoissa (MRFIT-tutkimus) että pitempiaikaisissa (yli 20 vuotta) seurantatutkimuksissa osoitettu ennustavan kardiovaskulaarikuolleisuutta ja myös kokonaiskuolleisuutta (20,21,22,23). Toisaalta kolesterolitason tehokkaan pienentämisen (eri tavoin) on todettu vähentävän valtimotautiriskiä. Statiinihoidon on yleensä 5 vuotta kestäneissä kontrolloiduissa kokeissa osoitettu vakuuttavasti vähentävän sekä sepelvaltimotautia että aivohalvauksia (3). Uusimmat tutkimukset osoittivat erityisen tehokkaan kolesterolitason pienentämisen (atorvastatiini 80 mg/pv) antavan vielä lisähyötyä valtimotautien ehkäisyn kannalta tavanomaiseen statiiniannokseen (atorvastatiini 10 mg, simvastatiini 20-40 mg) verrattuna (24,25).

Todistusaineistosta huolimatta epäilyjä kolesterolin merkityksestä riskitekijänä on yhä esitetty. Erityisesti pienen kolesterolitason on varsinkin aiemmin epäilty liittyvän mm. syöpään ja väkivaltaisiin kuolemiin (6). Nämä arvelut eivät ole saaneet tukea statiineilla tehdyistä tutkimuksista. Viime vuosina pienten kolesterolitasojen on epäilty olevan haitallisia erityisesti vanhuksille, ja esimerkiksi Honolulu-tutkimuksessa pieneen kolesterolitasoon liittyi iäkkäillä suurentunut kuolleisuus (8). Todennäköisiä selityksiä näille havainnoille ovat tekijät, jotka samanaikaisesti sekä pienentävät kolesterolitasoa että lisäävät kuolemanvaaraa. Helsingin vanhustutkimuksen seurannassa pieni kolesterolitaso liittyi kuolemanvaaraan (26), koska se oli merkki "seniilistä devitalisaatiosta". Myös johtajatutkimuksen aineistossa pieni seerumin kolesterolipitoisuus vanhuusiässä näytti ennustavan kuolemaa lyhyellä kahden vuoden aikavälillä. Pienen kolesterolitason todellinen hyöty paljastuukin vasta riittävän pitkässä seurannassa. Toisaalta PROSPER-tutkimuksessa osoitettiin, että myös vasta yli 70-vuotiaana aloitettu kolesterolitasoa pienentävä pravastatiinihoito vähentää valtimotautitapahtumia ainakin henkilöillä, joilla riski niihin on suuri (27).

Lisääntyneen kuolemanvaaran ohella pieneen kolesterolitasoon on pelätty liittyvän myös psyykkisten toimintojen ja hyvinvoinnin heikentymistä (9,10). Johtajatutkimuksen tulokset eivät tue näitä epäilyjä. RAND-36-mittarilla tehdyssä elämänlaadun arvioinnissa lähtövaiheen pieneen kolesterolitasoon ei liittynyt psyykkisen elämänlaadun heikentymistä vanhuusiässä. Sen sijaan fyysiseen terveydentilaan liittyvä elämänlaatu oli erittäin merkitsevästi parempi niillä, joilla seerumin kolesterolitaso oli säilynyt pienenä läpi elämän. SF-36-mittarin normeista tehtyjen laskelmien mukaan (20) runsaan kahden pisteen ero fyysisen terveydentilan kokoomamuuttujassa pienen kolesterolitason ryhmän hyväksi merkitsisi toimintakyvyn heikentymisen lykkääntymistä kahdella vuodella. Todennäköinen selitys on valtimotautien kehittymisen estyminen tai myöhentyminen. Lisähyötyä saattaa antaa myös mahdollinen dementian estyminen (11). Johtajatutkimuksen tuloksissa tätä tukee vuoden 2000 kyselyssä ilmoitettujen muistihäiriöiden pienempi määrä niillä, joiden kolesterolitaso oli lähtövaiheessa pienin.

PÄÄTELMÄT

Niillä miehillä, joiden seerumin kolesterolitasot varhaisessa keski-iässä olivat pienimmät - geneettisistä syistä ja elämäntapojen ansiosta - oli pienin kuolemanvaara lähes 40 vuoden seurannan aikana. Sen lisäksi heillä oli myös parempi fyysiseen terveydentilaan liittyvä elämänlaatu ja toimintakyky vanhuusiässä, ilman haittoja psyykkisen terveydentilankaan kannalta. Tulokset kannustavat kolesterolitason hallintaan - ainakin miehillä - koko elämänkaaren ajan.

Kiitokset

Taloudellista tukea on saatu Päivikki and Sakari Sohlbergin säätiöltä, Helsingin Uudenmaan sairaanhoitopiiriltä (EVO-rahoitus) ja Sydäntutkimussäätiöltä.