Laskimonsisäinen tsoledronihappo osteoporoosin hoitovaihtoehtona

Bisfosfonaatit ovat tehokkaita osteoporoosin peruslääkkeitä, vaikka niiden biologinen hyötyosuus onkin vähäinen (1). Suuren riskin potilailla tehdyissä lääkeainetutkimuksissa niiden käytöllä on muutamassa vuodessa voitu estää noin puolet uusista luunmurtumista (2,3). Bisfosfonaatit vähentävät tehokkaasti luun vaihduntaa (turnover) estämällä osteoklastien aikaansaamaa luun hajoamista, ja ne vähentävät luun vaihduntaa kuvaavien merkkiaineiden määrää (1). Niiden imeytyminen ruoansulatuskanavasta on vähäistä ja niiden happamuuden vuoksi käytössä on noudatettava tarkkoja ohjeita. Tabletti otetaan aamulla ennen aamupalaa vesilasillisen kera ja sen jälkeen on oltava pystyasennossa 30-60 minuuttia.

Vaikka peroraalisia bisfosfonaatteja otetaan vain kerran viikossa tai kuukaudessa, lääkehoidossa pysyminen on ollut vaatimatonta. Sekä kansainvälisten tutkimusten että suomalaisen selvityksen mukaan noin puolet potilaista lopettaa viikoittain otettavan bisfosfonaattihoidon vuoden kuluessa (4,5). Vain otettu lääke voi olla tehokas, joten hoidon heikko toteutuminen johtaa lääkkeen murtumia estävän tehon huonontumiseen (6).

Suoneen annettava tsoledronihappo on potentti bisfosfonaatti, jota alun pitäen on käytetty lähinnä pahanlaatuisiin sairauksiin liittyvien luustometastaasien ja hyperkalsemian sekä Pagetin luutaudin hoidossa. Vaikka osteoporoosin hoito on vastikään tullut lääkkeen viralliseksi käyttöaiheeksi, jo vuonna 2002 julkaistun kontrolloidun tutkimuksen mukaan kerran vuodessa annettavalla 4 mg:n tsoledronaatti-infuusiolla saatiin vuoden seurannassa merkitsevä luuntiheyttä lisäävä vaikutus ja luun hajoamista kuvaavien merkkiaineiden pitkäkestoinen väheneminen (7).

Kerran vuodessa lyhyenä infuusiona annettavan tsoledronihapon käyttö osteoporoosin hoitona lisääntyi TYKS:n sisätautien klinikassa 2000-luvulla. Keväällä 2003 päätimme aloittaa selvityksen, jonka tarkoitus oli koota perustiedot ja vuoden seurantatiedot noin 50 peräkkäisestä potilaasta, joille kliinikko piti oikeana aloittaa osteoporoosin hoidoksi tai sen kehittymisen estämiseksi peroraalisen bisfosfonaatin sijasta tsoledronihappohoidon. Tutkimuksen tarkoitus oli selvittää syitä tämän hoitomuodon valintaan sekä tutkia, kuinka turvallista hoito oli ja kuinka hyvin kerran vuodessa annettava lääke pystyi pitämään luun hajoamista kuvaavan merkkiaineen, seerumin kollageeni I:n karboksiterminaalisen telopeptidin (C

), matalalla tasolla sekä vaikuttamaan luuntiheyteen.

Aineisto ja menetelmät

TYKS:n sisätautien klinikan yhteiskokouksessa päätettiin kerätä potilastiedot kaikista sellaisista potilaista, joille hoitava lääkäri katsoi tsoledronihappohoidon (4 mg) hyväksi ja kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi osteoporoosin hoidoksi tai ehkäisyksi bisfosfonaattitablettien sijasta. Selvitystä varten kirjoitettiin tutkimussuunnitelma, laadittiin tarvittavat asiakirjat potilassuostumuslomakkeineen ja selvitykselle saatiin TYKS:n sekä eettisen toimikunnan hyväksyntä (19.11.2002). Selvitystyö oli tarkoitus toteuttaa osana normaalia hoitokäytäntöä luottaen henkilökunnan sitoutumiseen. Tutkimustiedot kerättiin potilasasiakirjoista. Tutkimuksen johtajalle (TM) ilmoitettiin aina uuden potilaan kirjaaminen ja potilassuostumuslomake taltioitiin tutkimuskansioon.

Tutkimussuunnitelmassa kehotettiin tekemään osteoporoosipotilaalle tavanomainen kliininen tutkimus, jossa kiinnitetään huomio osteoporoosin hoitosuosituksessa mainittuihin vaaratekijöihin, kuten luunmurtumahistoriaan, ruumiinrakenteeseen, osteoporoosille altistaviin sairauksiin ja annettuihin lääkehoitoihin sekä kalsiumin ja D-vitamiinin saantiin. Tarkoitus oli 1) selvittää syyt, jotka johtivat tsoledronaatin valintaan, sekä 2) tutkia, kuinka turvallista hoito on ja 3) millainen vaikutus sillä on vuoden seurannassa kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrilla (DXA) mitattuun luuntiheyteen ja kolmen kuukauden välein tutkittuun seerumin kollageeni I:n karboksiterminaalisen telopeptidin (C

) pitoisuuteen.

Ensimmäinen potilas tuli seurantaan toukokuussa 2003 ja viimeinen vuoden kuluttua, joten vuoden seurantatyö saatiin päätökseen toukokuussa 2005. Luuntiheysmittaus suoritettiin seurannan alussa ja vuoden kuluttua TYKS:n kuvantamiskeskuksen DXA-laitteella (Hologic QRD 4500C, Waltham, Massachusetts, USA, ohjelmaversio 12.3). Luuntiheysarvot esitetään T-arvoina sekä prosentuaalisina muutoksina. Osteoporoottiseksi tiheystulokseksi on määritelty T-arvo -2,5 tai sen alle (1). Alussa ja vuoden seurannan aikana kolmen kuukauden välein otettiin aamupäivällä paastoseeruminäyte laboratorion ohjeiden mukaisesti pakasteeseen myöhempää C

-määritystä varten. Tutkimuksen lopussa tehtiin kaikki C

-määritykset samalla kertaa käyttäen elektrokemiluminesenssimenetelmää.

Tulosten käsittely tehtiin SPSS-ohjelmalla (versio 10.1). Tulokset on esitetty pääasiassa yksittäisinä lukuarvoina ja prosentuaalisina lukuina, mutta luuntiheyden muutokset ja seerumin C

-tulokset esitetään keskiarvoina 95 %:n luottamusvälein.

Tulokset

Vuoden aikana tutkimukseen tuli 48 potilasta. Melkein kaikilla (90 %) potilailla oli todettu osteoporoosi ja useimmilla oli myös osteoporoosiin altistava perustauti (taulukko 1). Viidelle osteopeeniselle potilaalle bisfosfonaattia määrättiin luulääkkeeksi samanaikaisen kortikosteroidihoidon vuoksi. Suurimmalla osalla potilaista osteoporoosin diagnoosi oli tehty jo yli vuosi aiemmin (77 %). Viidellätoista potilaalla (31 %) oli aiemmin ollut luunmurtuma, kun taas vain kahdella (4 %) ei todettu lainkaan osteoporoosin vaaratekijöitä. Sen sijaan kaksi tai useampina vaaratekijöitä todettiin joka toisella potilaalla. Glukokortikoidihoito oli käytössä 33:lla (69 %) ja suurinta osaa potilaista oli jo hoidettu jollakin osteoporoosin lääkehoidolla (taulukko 1). Tablettimuotoinen bisfosfonaatti oli ollut aiemmin käytössä suurimmalla osalla potilaista (71 %), joskin joka toiselta se oli lopetettu vähintään kolme kuukautta ennen tutkimukseen tuloa.

Aiemman bisfosfonaattihoidon sivuvaikutukset, potilaan toivomus infuusiohoidosta tai huono hoitovaste aiemmalle hoidolle (laskevat luuntiheysarvot) olivat tavallisimmat syyt lääkkeen vaihtamiseen (taulukko 2).

Yhtä lukuun ottamatta kaikki potilaat saivat 4 mg:n hoitoannoksen tsoledronihappoa infuusiona. Yksi lievästi atsoteeminen potilas sai puolet tästä annoksesta. Suurin osa potilaista (75 %) ei raportoinut infuusiohoidosta haittavaikutuksia lainkaan. Tavallisin hoitoon liittynyt mahdollinen haittavaikutus olivat "flunssan kaltaiset oireet", joita ilmoitti saaneensa 7 potilasta (15 %). Lyhyestä lämpöilystä raportoi 3 potilasta (6 %), luustokivut ilmoitti sivuvaikutukseksi 2 potilasta (4 %) ja "huonon olon" 1 potilas. Yhdelle potilaalle ilmaantui ohimenevä eteisvärinä parin kuukauden kuluttua infuusiosta, ja yhdellä potilaalla esiintyi yli vuosi infuusion jälkeen leukaluun kipuoireita, mutta tarkemmassakaan tutkimuksessa ei saatu viitteitä leukaluun nekroosista. Vähäistä seerumin kreatiniinitason nousua (< 44 µmol/l) todettiin kolmella potilaalla, mutta sen ei katsottu olevan este hoidon jatkamiselle muilla kuin yhdellä, jo alun perin lievästi atsoteemisella potilaalla.

Yksi glukokortikoidihoidossa ollut potilas sai metatarsaaliluun murtuman vuoden seurannan aikana, mutta muilla ei todettu uusia murtumia. Luuntiheysarvoissa tapahtui hienoista paranemista (taulukko 3). Tutkimuksen alussa 49 %:lla potilaista oli lannerangan mittauksessa osteoporoottisia löydöksiä (LS 1-4: T-arvo <= -2,5), mutta vuoden kuluttua 35 %:lla. Vastaavasti reisiluun kaulassa havaittiin osteoporoosia alussa 41 %:lla ja vuoden päästä 29 %:lla. Luuntiheys lisääntyi lannerangassa keskimäärin 3,0 % ja reisiluun kaulassa 2,5 %.

Seerumin keskimääräinen C

-pitoisuus pieneni lähtöarvosta 166,1 ng/l kolmen kuukauden aikana hoidon aloittamisesta tasolle 66 ng/l eli pienenemä oli 60 %. Taso säilyi seurannan aikana matalampana kuin lähtötaso. Kuitenkin vuoden päästä C

-pitoisuus oli keskimäärin 128,7 ng/l) (taulukko 3).

Kun vuoden seurannan päättyessä hoitava lääkäri arvioi hoidon onnistumista (lääkkeen sieto ja luuntiheysarvojen muutos), tsoledronihappohoitoa päätettiin jatkaa 34 potilaalla (71 %).

Pohdinta

Selvityksemme osoitti, että kerran vuodessa infuusiona annettava bisfosfonaatti katsottiin monelle potilaalle käyttökelpoiseksi vaihtoehdoksi osteoporoosin hoitoon ja ehkäisyyn. Nykyisistä parenteraalisista valmisteista tsoledronaatin lisäksi vain kolmen kuukauden välein annettavalla ibandronaatilla osteoporoosi on virallinen käyttöaihe. Vaikka 48 potilaan saaminen seurantatutkimukseen kesti vuoden ajan, tsoledronihappohoitoja aloitettiin klinikassa useammin. Hoidon helppous ja taloudellinen edullisuus potilaalle heijastuivat myös potilaiden halukkuutena hoitoon. Yleisin tsoledronaattihoitoon siirtymisen syy oli se, että potilas oli joutunut lopettamaan peroraalisen osteoporoosilääkityksen sivuvaikutusten vuoksi.

Koska selvityksemme ei ollut satunnaistettu kontrolloitu tutkimus emmekä koonneet tietoja systemaattisesti tutkimuksen edetessä vaan jälkikäteen potilasasiakirjoista, pitkälle meneviä päätelmiä ei voida tehdä. Tutkimuksemme pääpaino oli tsoledronihappohoidon siedettävyyden selvittämisessä. Moniin lääkeainetutkimuksiin potilaat valitaan hyvin tiukoilla kriteereillä, jotta lääkkeen haittavaikutukset voitaisiin minimoida ja lääkkeen edulliset vaikutukset maksimoida. Tässä selvityksessä halusimme pitää seurantaan tulevien potilaiden valintakriteerit väljinä, jolloin tuloksemme edustavat suhteellisen laajaa ja tavallista suomalaista potilasjoukkoa.

Parenteraalisten bisfosfonaattien, kuten pamidronaatin ja tsoledronihapon, käyttöön liittyvät leukaluun osteonekroositapaukset ovat nousseet esiin 2000-luvulla. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisterin mukaan vuonna 2005 tsoledronihapon käyttöön liittyi Suomessa 8 leukaluun osteonekroosia. Kaikilla näillä potilailla oli perussairautena luustoon levinnyt maligniteetti (8). Vuoden ajan seurannassamme olleista 48 potilaasta yhdelläkään ei todettu leukaluun osteonekroosia. Tämä sairaus on harvinainen ja se näyttää liittyvän maligniteettien luustometastaaseihin. Juuri julkaistussa yli 7 000 potilaan kolmevuotisessa seurantatutkimuksessa (HORIZON-tutkimus), jossa osteoporoosin hoitona käytettiin kerran vuodessa annettavaa tsoledronihappoa (5 mg), sekä aktiivihoitoryhmässä että vertailuryhmässä yhdellä potilaalla todettiin leukaluun osteonekroosi (9).

Tavallisimmat potilaidemme raportoimat haittavaikutukset olivat flunssan kaltaiset oireet (15 %), kuume (6 %) ja raajakivut (4 %). Seerumin kreatiniiniarvo ei kenelläkään noussut yli 44 µmol:n/l. HORIZON-tutkimuksessa kolmen päivän kuluessa infuusiosta esiintyi kuumeilua 16 %:lla, lihaskipuja 9,5 %:lla ja flunssan kaltaisia oireita 8 %:lla potilaista ja näitä oireita oli hoitoryhmässä merkitsevästi enemmän kuin vertailuryhmässä. Seerumin kreatiniinitason nousua (> 44 µmol/l) esiintyi ohimenevästi 1,2 %:lla potilaista, ja vaikeaoireista eteisvärinää oli hoitoryhmässä useammin kuin vertailuryhmässä (1,3 % vs. 0,5 %). Myöhempien infuusioiden yhteydessä haittavaikutuksia esiintyi vähemmän (9). Omassa tutkimuksemme yhdelle potilaalle ilmaantui hoitotoimenpiteisiin hyvin reagoinut eteisvärinä, jonka yhteyttä tsoledronihappohoitoon ei voida sulkea pois.

Osteoporoosilääkkeen tärkein tehtävä on uusien luunmurtumien estäminen. Yhdellä potilaallamme todettiin uusi luumurtuma vuoden aikana ja hänelle aloitettiin teriparatidihoito. Luuntiheysarvot paranivat keskimäärin muutaman prosentin verran; tämä oli samaa luokkaa kuin suurissa lääketutkimuksissa. HORIZON-tutkimuksessa 5 mg:n annoksen tsoledronihappoa saaneista potilaista 3,3 % sai uuden nikamanmurtuman kolmen vuoden seurannassa, kun vertailuryhmässä murtumia esiintyi 10,9 %:lla (p < 0,001). Nikamanmurtumariskin todettiin vähentyneen 70 % ja reisiluun kaulan murtumariskin 41 % (1,4 % vs. 2,5 %) (9).

Tsoledronihapon vaikutuksen osteoporoosin hoidossa ajatellaan välittyvän luun hajoamisen vähentymisellä. Antamalla lääkettä kerran vuodessa on todettu voitavan estää osteoklastien toimintaa riittävästi. Monissa tutkimuksissa on voitu todeta, että luun hajoamista heijastava seerumin C

vähenee nopeasti alle puoleen lähtötasostaan jo kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta (7), ja tämä ilmiö tuli esiin myös omassa tutkimuksessamme, jossa C

-pitoisuus oli kolmen kuukauden kohdalla keskimäärin 60 % pienempi kuin lähtötaso. Arvo tosin kohosi pikkuhiljaa, niin että vuoden kuluttua 4 mg:n lääke-infuusiosta se oli vain keskimäärin 23 % lähtötasoa pienempi. Tämä tuloksemme viittaa siihen, että 4 mg:n lääkeannos ei ehkä pystynytkään kaikilla potilailla riittävästi estämään osteoklastien toimintaa ja siten pitämään luun hajoamista kurissa. HORIZON-tutkimuksessa käytetty suurempi, 5 mg:n tsoledronihappoannos vaikuttaa myös oman selvityksemme mukaan ainakin osalle potilaista perustellulta. HORIZON tutkimuksen mukaan ensimmäinen annos ja sen jälkeen vuosittain toistetut lääkeannokset vähensivät luun vaihduntaa yhtä paljon (9).

Osteoporoosin diagnosoiminen ja hoidon yksilöllinen toteuttaminen ovat edelleenkin ongelma. Yhtäältä hoitamattomia potilaita on paljon ja toisaalta potilaiden pysyminen hoidoissa on huonoa. Vaikka nykyisten käytössä olevien bisfosfonaattien harvahko anto on lisännyt hoitomyöntyvyyttä, edelleenkin suurin osa potilaista jättää käyttämättä keskimäärin joka viidennen tablettinsa (4). Monilla potilailla käytön esteeksi tulevat myös haittavaikutukset. Kerran vuodessa infuusiona annettava tsoledronihappo on varsin hyvin siedetty ja kirjallisuuden mukaan tehokas lääke osteoporoosin hoitoon. Kuitenkin haluamme korostaa, ettei tiedossamme ei ole terveystaloustieteellistä analyysiä, jossa olisi verrattu tätä hoitotapaa bisfosfonaattitablettihoitoihin. Vaikka tsoledronihapon (5 mg) apteekkihinta on lähellä kalleimpien peroraalisten bisfosfonaattien vuosikustannusta (noin 500 euroa), infuusiohoidon toteuttamiskustannukset laboratoriokokeineen ja poliklinikkakäynteineen sekä hoitopaikkojen potilasruuhkat ovat vaikeuttamassa hoidon toteutumista laajassa mitassa. Silti yhdymme Käypä hoito -suosituksen mukaiseen käsitykseen, että tsoledronihappo on hyvä valinta potilaille, joille muut ensisijaiset osteoporoosin hoidot eivät sovi tai joilla oraalinen lääkkeen imeytyminen on epävarmaa tai joiden hoitomyöntyvyys oraaliseen hoitoon on huono.

Kiitämme koko TYKS:n sisätautien klinikan henkilökuntaa sitoutumisesta selvitykseemme ja erityisesti potilaita hoitaneita kollegoita.

Tästä asiasta tiedettiin

Bisfosfonaatit ovat osteoporoosin peruslääkkeitä.

Bisfosfonaattien imeytyminen ruoansulatuskavanasta on heikkoa ja tabletit on otettava tyhjään mahaan pakkauksen ohjeiden mukaan.

Potilaiden pysyminen bisfosfonaattihoidoissa on heikkoa.

Tsoledronihapon kerran vuodessa annettava infuusiohoito hakee paikkaansa osteoporoosin hoitona.

Tämä tutkimus opetti

Sisätautipotilaiden joukosta löytyy tarvetta parenteraaliselle bisfosfonaatille osteoporoosin hoitona.

Kerran vuodessa annettava tsoledronihappo-infuusio oli hyvin siedetty.

Useimmille potilaille jatkettiin valittua hoitoa vuoden seurannan jälkeenkin.