Pre-eklampsian ja HELLP-oireyhtymän toipumisvaihe

Huolimatta tiiviistä tutkimuksesta, pre-eklampsian etiologia ja patogeneesi tunnetaan edelleen puutteellisesti. Patofysiologisia vaiheita, jotka liittyvät sairauden kliiniseen kuvaan ovat mm. endoteelisolujen toiminnan häiriöt, lisääntynyt verisuonten supistuminen, hypovolemiataipumus ja nesteretentio soluvälitilaan. Pre-eklampsia voi olla yhteydessä punasolujen hajoamiseen, maksan toiminnan häiriöön sekä verihiutaleiden niukkuutteen, jolloin tila on nimeltään HELLP-syndrooma (HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) (1). Tässä oireyhtymässä hemolyyttinen osatekijä on vaikein todeta, ja jos hemolyysiä ei ole tai sitä ei ole havaittu, tilaa sanotaan ELLP-syndroomaksi (2).

Tyypillistä pre-eklampsialle ja HELLP- tai ELLP-syndroomalle on taudin paheneminen raskauden loppuvaiheessa ja resistenssi kaikelle hoidolle lukuunottamatta synnytyksen käynnistämistä. Sikiön voinnin seuranta on välttämätöntä hapenpuutteen riskin takia. Tästä johtuen suurin tieteellinen ja kliininen mielenkiinto on suunnattu synnytystä edeltävään ja sen aikaiseen vaiheeseen ja vain muutama tutkimus on olemassa pre-eklampsiasta synnytyksen jälkeen. Potilasryhmien heterogeenisuus on vaikeuttanut synnytyksen jälkeistä pitkäaikaisseurantaa ja johtopäätösten tekemistä myöhempien raskauksien yhteydessä sairastettuun pre-eklampsiaan.

Tässä tutkimuksessa halusimme tutkia kliinisiä ja biokemiallisia muuttujia vaikean pre-eklampsian toipumisvaiheessa, selvitellä niitä tekijöitä, jotka vaikuttavat toipumiseen, ja verrata vaikeasta pre-eklampsiasta toipumista HELLP-sydroomasta toipumiseen.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimusaineistossa oli 100 raskaana ollutta potilasta, jotka hoidettiin Kuopion yliopistollisen sairaalan naistentautien ja synnytysklinikalla 1988-93. Kaikissa tapauksissa äidille kehittyi raskauden aikana vaikea pre-eklampsia (pre-eklampsiaryhmä). Tilanne luokiteltiin American College of Obstetrics and Gynecologyn 1988 sairaudesta antamien kriteerien mukaan. Lisäksi tutkimusaineistossa oli 15 raskaana ollutta potilasta, joille kehittyi HELLP-syndrooma raskauden aikana. Kriteerit HELLP-diagnoosin tekemiseksi olivat: suurentunut seerumin transaminaasipitoisuus (2 SD yli normaalin keskiarvon), pienentynyt verihiutaleiden lukumäärä (alle 100 x 109/l) sekä vatsan oikealla yläneljänneksellä esiintyvä sairaudelle tyypillinen kipu. Kaikkien löydökset liittyivät vaikeusasteeltaan vaihteleviin pre-eklampsian oireisiin ja kliinisiin löydöksiin ja suurimmalla osalla todettiin synnytyksenjälkeinen anemia. Eklampsiapotilaat suljettiin aineiston ulkopuolelle, koska heidän lukumääränsä oli pieni ja taudinkuva yksilöllinen. Kaikki potilaat otettiin sairaalaan raskauden toisen tai viimeisen kolmanneksen aikana. Verenpainetta alentavaa lääkitystä (labetaloli) käytettiin ennen synnytystä. Sitä sai 74 % pre-eklampsiapotilaista ja 53 % HELLP-syndroomapotilaista (i.v.-infuusiona 4 potilasta). Ennaltaehkäisevää mini-asperiinihoitoa tai glukokortikoidihoitoa ei annettu yhdellekään potilaalle. Taulukoissa 1 ja 2 ovat potilaiden perustiedot ja synnytystä edeltävät sekä synnytyksenaikaiset tiedot sairaudesta.

Synnytyksen käynnistämisen aiheita molemmissa ryhmissä olivat taudin nopea paheneminen, äidin kohonneeseen verenpaineeseen liittyvä kriisi tai sikiön hapenpuutteeseen viittaava kardiotokografinen löydös. Seurasimme äitien toipumista synnytyksen jälkeen. Arvioimme heidän kliinistä vointiaan ja teimme keskeiset biokemialliset määritykset ensimmäisenä, kolmantena sekä viidentenä synnytyksen jälkeisenä päivänä, sekä 7-8 viikkoa myöhemmin. Pre-eklampsiaryhmässä toipuminen luokiteltiin hitaasti ja nopeasti toipuvien ryhmään. Hitaasti toipuvien ryhmässä diastolinen verenpaine oli yli 100 mmHg viidentenä päivänä synnytyksen jälkeen (mitattuna 6 tunnin välein vuodelevossa) tai albuminuria oli pidentynyt ( yli 0,5 g/vrk seitsemäntenä päivänä). HELLP-tapauksia käsiteltiin erillisenä ryhmänä.

Tilastollisessa tarkastelussa käytimme Studentin t-testiä ja Fisherin suhteellisten osuuksien testiä sekä askeltavaa erotteluanalyysiä; p-arvoa < 0,05 pidimme merkitsevyyden rajana.

TULOKSET

Pre-eklampsiapotilaiden synnytyksen jälkeisen sairaalahoidon pituus oli keskimäärin 6,5 (SD 2,4) päivää ja HELLP-potilaiden 7,2 (SD 3,0) päivää. Tehohoidossa (1-2 vrk) pre-eklampsiapotilaista oli kaksi ja HELLP-syndroomapotilaista ei yksikään. Tehohoidon syynä oli korkea verenpaine ja vähävirtsaisuus. Synnytyksen jälkeen pre-eklampsiapotilaista kuului hitaasti toipuvien ryhmään 47 % ja nopeasti toipuvien ryhmään 53 %. Kukaan äideistä ei kuollut.

Kuviossa 1 on diastolisen verenpaineen arvo ennen synnytystä ja sen arvot ensimmäisenä, kolmantena ja viidentenä synnytyksen jälkeisenä päivänä molemmissa ryhmissä. Diastolinen verenpaine aleni ensimmäisen päivän aikana synnytyksen jälkeen kaikilla keskimäärin 12,9 (SD 11,7) mmHg. Ensimmäisen viikon aikana synnytyksen jälkeen lasku oli keskimäärin 13 (SD 32,4) mmHg. Verenpainetta alentavaa lääkitystä vähennettiin 40 % pre-eklampsiaryhmän potilailta ensimmäisen viikon aikana ja 20 % HELLP-ryhmän potilailta. Albuminuria väheni keskimäärin 0,5 (SD 3,3) g/vrk ensimmäisenä päivänä synnytyksen jälkeen molemmissa ryhmissä.

Kuvio 2 esittää trombosyyttien lukumäärän normalisoitumista synnytyksen jälkeen. Pre-eklampsiaryhmän ja HELLP-ryhmän raskauden kulku ennen synnytystä eroaa merkitsevästi vain siinä, että pre-eklampsiaa sairastavat saivat subjektiivisia oireita aikaisemmin kuin HELLP-potilaat.

Taulukossa 3 on ennen synnytystä ja sen aikana mitattuja arvoja suhteutettuna toipumisen nopeuteen. Askeltavassa erotteluanalyysissä ainoastaan sikiön kasvun hidastuminen, IUGR (Intra Uterine Growth Retardation), osoittautui tilastollisesti merkitseväksi hitaaseen toipumiseen liittyväksi tekijäksi, joka voidaan todeta ennen synnytystä. Ensimmäisenä päivänä synnytyksen jälkeen mitattu korkea diastolinen verenpaine, suuri albuminurian määrä ja matala trombosyyttitaso liittyivät myös hitaaseen toipumiseen. Sen sijaan tilastollista merkitsevyyttä ei ollut mm. synnytystä edeltävällä verenpainetasolla, hypertonisen jakson pituudella raskauden aikana eikä raskauden kestolla. Trombosyyttien lukumäärä lisääntyi 100 x 109/l:n yläpuolelle kolmanteen synnytyksenjälkeiseen päivään mennessä kaikilla HELLP-potilailla, ja oli tällöin keskimäärin 142 +- 51 x 109/l. Neljälle potilaalle annettiin trombosyyttihoitoa, jonka merkitystä toipumisen kannalta on mahdoton arvioida.

HELLP-ryhmässä seerumin transaminaasipitoisuuksista synnytyksen jälkeen ei ollut saatavissa systemaattisella seurannalla otettuja arvoja. Satunnaisesti seurattujen potilaiden transaminaasiarvoista päätellen ne alkoivat normalisoitua ensimmäisen viikon aikana synnytyksen jälkeen. Synnytyksenjälkeinen anemia (Hb alle 100 g/l) diagnosoitiin 25,0 %:lla pre-eklampsiapotilaista ja 73,3 %:lla HELLP-potilaista. Kliininen tutkimus ja virtsan albumiinipitoisuuden mittaus tehtiin kaikille 7,6 (SD 1,4) viikkoa synnytyksen jälkeen. Jälkitarkastuksen tulokset on esitetty taulukossa 4.

POHDINTA

Tutkimuksemme osoitti, että mikäli pre-eklampsia on edennyt vaikea-asteiseksi, eivät synnytystä edeltävä verenpaineen taso tai hypertensiivisen jakson pituus enempää kuin albuminurian vaikeusaste vaikuta toipumisnopeuteen synnytyksen jälkeen. Ensimmäisen päivän toipumisnopeus kuvastaa hyvin myöhempää toipumista. Tästä tutkimuksesta suljimme pois potilaat, joilla tilanteeseen liittyi jokin krooninen munuaisten tai verenkiertoelimistön sairaus. Mikäli he olisivat olleet mukana, toipuminen olisi todennäköisesti ollut hitaampaa. Vakavia komplikaatioita ilmeni vähän ja tehohoitoa tarvitsi vain 2 potilasta vähävirtsaisuuden ja verenpainekriisin johdosta. Tämä selittynee sillä, että eklampsiapotilaat oli suljettu aineistostamme pois. Eklampsiaan liittyy vakavia komplikaatioita kuten keuhkoödeema, akuutti munuaisten vajaatoiminta, äkillinen sydänpysähdys sekä istukan ennenaikainen ir- toaminen. Äitiyskuolleisuuden esiintyvyys on 1 %.

Suuri äitiyskuolleisuus ja sairastavuus on aikaisemmin kuvattu HELLP- syndroomassa (1,3). Vaikka omien HELLP-potilaidemme subjektiiviset oireet kehittyivät nopeasti, synnytystä edeltävän kohonneen verenpaineen ja albuminurian kehittyminen oli samanlaista kuin pre-eklampsiatapauksissa. Myös HELLP-ryhmän toipuminen oli yllättävän nopeaa. Trombosyyttiarvot normalisoituivat kolmessa päivässä ja vaikeita vuoto- tai haavakomplikaatioita oli vain muutama. Postoperatiivinen anemia oli yleinen äideillä, joille oli tehty keisarileikkaus. Anemian syynä oli hemolyysi sekä mahdollisesti leikkauksen aikana lisääntynyt vuoto. Joissakin tapauksissa pre-eklampsian oireet, eklampsia ja jopa HELLP-syndrooma voivat kehittyä vielä muutamia päiviä synnytyksen jälkeenkin (4,5). Näitä tapauksia ei aineistoomme keskisuuren synnytysklinikan kuuden vuoden potilaista kuitenkaan kertynyt, joten nämä ilmiöt ovat suhteellisen harvinaisia.

Pre-eklampsian pitkäaikaisseurauksista on aiemmin selvimmin korostettu verenpainetaudin riskiä - tosin riskin suuruus on tutkimuksissa vaihdellut 0:n ja 78 %:n välillä. Keskustelua on herättänyt pre-eklampsian ja sitä mahdollisesti seuraavan verenpainetaudin syy-seurausyhteys. Onko pre-eklampsiaa mahdollisesti seuraava korkea verenpaine pre-eklampsian seuraus vai onko niin, että suurempi riski sairastua pre-eklampsiaan ja sitä mahdollisesti seuraavaan verenpainetautiin on niillä äideillä, joille se joka tapauksessa kehittyy myöhemmässä elämässä? Joka tapauksessa näyttää siltä, että raskautta voidaan pitää eräänlaisena seulontatestinä, joka ennustaa riskiä sairastua tulevaisuudessa verenpainetautiin (6), samalla tavalla kuin riskiä sairastua diabetekseen, kuten Sibai (7) oletti.

Hiljakkoin on julkaistu kaksi tutkimusta, joiden perusteella on syytä korostaa potilaiden pitkäaikaisseurannan tarvetta. Nisell ym. (6) esittivät 7 vuoden seurannan tulokset, joissa sekä verenpainetautia (diastolinen verenpaine yli 90 mmHg) että mikroalbuminuriaa esiintyi 20 %:lla pre-eklampsiaa sairastaneista naisista. Vielä huolestuttavampi on Jonsdottir ym. (8) tutkimustulos, jonka mukaan aiemmin sairastettu eklampsia kolminkertaistaa ikävakioidun kuolleisuuden iskeemiseen sydänvikaan ja pre-eklampsiakin kaksinkertaistaa tätä kuolleisuutta. Lisääntynyt riski ilmaantui menopaussi-iän jälkeen. Neljäsosalla omista potilaistamme todettiin tautiin liittyviä poikkeavia löydöksiä kahden kuukauden kuluttua synnytyksestä. Löydökset olivat lieviä ja potilaiden kunto oli hyvä. Potilaiden myöhempi tilanne, esim. seuraavien raskauksien kulku, taudin uusiutuminen tai verenpaineen taso ei ole tiedossa. Synnytyksen jälkeen sairaus on yleensä niin lievä, etteivät potilaat ole kovin motivoituneita jatkotutkimuksiin ja siksi häviävät seurannasta. Nisell ym. (6) totesivat potilaillaan vastaavan ilmiön.

Missään muussa sairaudessa verisuonten endoteelin ja yleisen hemodynamiikan häiriö ei korjaudu niin nopeasti kuin pre-eklampsiassa ja HELLP-syndroomassa. Oikein ajoitettu synnytys voi ehkäistä eklampsian ja siihen liittyvät vakavat komplikaatiot. Pre-eklampsian sairastaneet potilaat tarvitsevat kuitenkin tiedon pitkäaikaisseurannan tarpeellisuudesta erityisesti menopaussin jälkeen. Itse seuranta voidaan toteuttaa perusterveydenhuollon kautta. Epidemiologiset tutkimukset menopaussin ohittaneilla ovat tarpeen erityisesti pre-eklampsian ja iskeemisen sydänsairauden välisen yhteyden varmentamiseksi myöhemmässä iässä.

KIRJALLISUUTTA

* p < 0,05

Studentin t-testi (jatkuvat muuttujat), Fisherin suhteellisten osuuksien testi (luokkamuuttujat)

* p < 0,05

Askeltava erotteluanalyysi