Rintasyöpäpotilaan preoperatiivinen magneettikuvaus paikallisen levinneisyyden arvioinnissa

Rintojen magneettikuvauksen (MK) käyttö rintasyövän diagnostiikassa on nopeasti yleistynyt. MK:n käyttöindikaatiot ovat moninaiset. Tutkimus voi olla hyödyllinen seulontaluonteisena muun muassa korkean riskin potilaiden arvioinnissa (BRCA-geenimutaation kantajat). Varhaisdiagnostiikassa rintojen MK täydentää muita menetelmiä ongelmatapauksissa, esimerkiksi silloin, kun on todettu epäilyttävä palpaatiolöydös tai nännin vetäytymä, mutta mammografia ja ultraäänilöydös (UÄ) ovat negatiivisia, tai kun rinnassa on silikoni-implantti. Jos kainalometastaasi löytyy ensin, magneettikuvaus auttaa primäärituumorin etsimisessä. Jo todetun syövän preoperatiivisessa arvioinnissa MK voi auttaa tuumorin laajuuden ja monipesäkkeisyyden arvioimisessa ja kontralateraalisen rinnan tilan selvittämisessä. MK voi olla hyödyllinen myös rintasyövän hoitovasteen monitoroinnissa neoadjuvanttihoidon aikana ja tuumorien paikallisten uusimien poissulkemisessa leikatussa rinnassa arpialueella (1-10). Tästä huolimatta yhtenäisiä indikaatioita, tutkimusprotokollaa tai vakiintuneita kriteereitä tutkimuslöydösten tulkinnalle ei vielä ole.

Rintojen MK:n sensitiivisyys invasiivisen rintasyövän osoittamisessa on korkea, mutta toisaalta monet hyvänlaatuiset tuumorit ja normaali rintarauhasparenkyymi latautuvat myös varjoaineella. Tästä johtuen spesifisyys on matalampi (vaihteluväli 37-97 %) (6), ja magneettilöydös voi helposti johtaa lisätutkimuksiin tai ylihoitoon. Lisäksi MK on kallis ja aikaa vievä tutkimus, joten se ei sovellu koko väestön seulontamenetelmäksi. Täydellinen mammografia UÄ:llä täydennettynä on rintasyövän diagnostiikan kuvantamisen perustutkimus, ja niiden ohjauksessa voi ottaa neulanäytteitä. Suurin osa kasvaimista löytyy näillä menetelmillä, jolloin MK:n lisähyöty voi olla vähäinen (11). Mammografian sensitiivisyys on kuitenkin matala tiiviissä rinnassa, ja MK on todettu mammografiaa sensitiivisemmäksi invasiivisen lobulaarisen karsinooman ja monipesäkkeisten tuumoreiden diagnostiikassa (11,12,13,14). Magneettikuvauksella on saatu lupaavia tuloksia myös rintatiehyen sisäisten (DCIS-tyyppisten) kasvainten laajuuden arvioinnissa (15,16). MK:n kustannusvaikutuksen optimoimiseksi olisi toivottavaa tunnistaa ne potilasryhmät, jotka hyötyisivät tutkimuksesta eniten.

Pohjois-Karjalan keskussairaalassa (PKKS) rintojen MK on ollut käytössä syyskuusta 2003 lähtien preoperatiivisena täydentävänä tutkimuksena valikoidussa kliinisessä potilasryhmässä. Tämän työn tarkoituksena oli selvittää retrospektiivisesti rintojen MK:n antamaa lisäinformaatiota monipesäkkeisyyden arvioinnissa.

Aineisto ja menetelmät

Rintadiagnostiikan erityispiirteet PKKS:ssa

Pohjois-Karjalan sairaanhoitopiirin alueella todetaan vuosittain Suomen Syöpärekisterin tietojen mukaan noin 120 uutta rintasyöpätapausta. Uudet syöpätapaukset, biopsiatulokset ja ongelmatapaukset, muun muassa MK:ssa todetut monipesäkkeiset syövät, käsitellään viikoittaisessa rintakokouksessa, jossa on läsnä rinta- ja/tai plastiikkakirurgi, radiologi ja patologi. Lisäksi vastuuradiologi ja patologi käyvät säännöllisesti yhdessä läpi ongelmatapausten MK-löydökset ja histologiset löydökset erillisissä kokouksissa. PKKS:n röntgenosastolla käytetään kansainvälistä BI-RADS-luokitusta (Breast Imaging Reporting and Data System) (taulukko 1) (17). Vuosittain röntgenosastolla tehdään eri kuvausindikaatioilla noin 55 rintojen MK:ta.

Potilasvalinta

Tässä retrospektiivisessä tutkimuksessa analyysiin on otettu kaikki peräkkäiset syyskuun 2003 ja joulukuun 2006 välisenä aikana PKKS:ssa hoidetut rintasyöpätapaukset (yhteensä 74 uutta rintasyöpää, yhdellä potilaalla oli tiedossa molemminpuolinen karsinooma), jotka tehtyjen mammografia- ja UÄ-löydösten perusteella soveltuivat osaresektioon ja kuvattiin MK:lla, koska he täyttivät jonkin seuraavista kriteereistä: 1. Biopsiassa todettu lobulaarinen invasiivinen karsinooma; 2. Biopsiassa duktaalinen karsinooma ja mammografiassa tiivis rinta (BI-RADS-tiiviys 3 tai 4); 3. Huonosti erilaistunut duktaalinen karsinooma in situ (DCIS gradus 3), jonka läpimitta on yli 2 cm mammografiasta mitattuna, tai 4. Huonosti tai kohtalaisesti erilaistunut DCIS alueella, jossa rintarauhaskudos on tiivistä mammografiassa. Ennen rintojen MK:ta kaikille potilaille oli tehty täydellinen mammografia ja rintojen täydentävä UÄ-tutkimus.

MK:n kuvaustekniikka ja tulkinta, radiologiset merkkaukset ja histologiset tutkimukset on esitetty yksityiskohtaisesti liitteissä 1 ja 2, jotka löytyvät netistä osoitteesta http://www.laakarilehti.fi/liite/2007/sudah_liite.doc.

Kaikki magneettitutkimukset ja kohdennetut UÄ:t ja lisäbiopsiat teki jompikumpi kahdesta radiologista, joilla on laaja kokemus rintasairauksien diagnostiikasta. Radiologilla oli kaikki potilaan kuvat ja kliiniset tiedot käytettävissään magneettikuvia tulkittaessa.

Tiedonkeruu

Kaksi radiologia kävi läpi itsenäisesti sairauskertomustiedot. Kahdeksassa tapauksessa, joissa MK- tai patologisanatomisen diagnoosin (PAD) lausunnon tulkinnassa oli epäselvyyksiä, MK:n kuvat ja näytelasit arvioitiin uudelleen yhteisluennassa patologin kanssa, ja tuumorin monipesäkkeisyys luokiteltiin tämän luennan perusteella.

Potilaiden ikä, indeksisyövän histologia, sen näkyvyys ja monipesäkkeisyys MK:ssa ja muiden kasvainpesäkkeiden sijainti suhteessa indeksituumorin reunaan (1-2 cm:n etäisyydellä tai > 2 cm) tallennettiin erikseen MK:n ja lopullisen PAD:n mukaisesti. MK on tulkittu oikeaksi positiiviseksi, jos MK-lausunnossa mainittu monipesäkkeinen prosessi oli dokumentoitu patologin lausunnossa, tai pesäkkeistä on ollut varma syöpädiagnoosi MK:n jälkeen otetussa biopsiassa. MK:ssa todettu monipesäkkeinen prosessi, josta ei ole patologin vahvistusta, tulkittiin vääräksi positiiviseksi. Monipesäkkeinen tuumori, joka oli todettu histologisesti, mutta ei MK:ssa, tulkittiin vääräksi negatiiviseksi.

Kasvaimen tulkittiin olevan monikeskuksinen, jos toinen maligni pesäke sijaitsi yli 5 cm:n etäisyydellä indeksikasvaimesta tai oli eri kvadranttialueella kuin indeksikasvain. Alle 1 cm:n etäisyydellä olevia monipesäkkeisiä syöpiä ei otettu huomioon analyysissa, koska nämä olisivat tulleet muutenkin kokonaisuudessaan poistetuksi osaresekaattimarginaalin mukana.

Tilastomenetelmät

MK:n sensitiivisyys, spesifisyys, positiivinen ja negatiivinen ennustearvo ja osuvuus monipesäkkeisyyden ja monikeskuksisuuden toteamisessa laskettiin Microsoft Office Excel -taulukkojen avulla.

Tulokset

Potilaiden keski-ikä oli 55 vuotta (vaihteluväli 33-79 vuotta). MK onnistui teknisesti hyvin kaikilla potilailla. Kaikki invasiiviset indeksikasvaimet erottuivat MK:ssa. DCIS-muutoksista viisi näkyi epäspesifisinä latautuvina rakenteina, ja MK-löydös tulkittiin primääristi negatiiviseksi. MK:n sensitiivisyys indeksituumorin osoittamisessa oli 93 % (95 %:n luottamusväli, CI 88-99 %).

Monipesäkkeisiä syöpiä oli yhteensä 24 (32,4 %). Näistä 20 (27 %) oli MK:ssa oikeita positiivisia, joista monikeskuksisia kasvaimia oli 5 (6,8 %). Kolmessa tapauksessa todettiin sekä laajat monipesäkkeiset että -keskuksiset kasvainpesäkkeet, ja kahdessa tapauksessa todettiin yksittäinen, erillinen pieni pesäke (4 ja 5 mm) eri kvadranttialueella kuin indeksituumori. Molemmista jälkimmäisistä tapauksista saatiin histologinen varmistus preoperatiivisesti kohdennetun UÄ-biopsian avulla. Monipesäkkeisyys ja -keskuksisuus vahvistettiin myös lopullisessa PAD:ssa. Väärät positiiviset ja negatiiviset magneettikuvauslöydökset on esitetty taulukossa 2.

Syöpäkasvaimien histologia ja monipesäkkeisiksi osoittautuneiden syöpien etäisyydet indeksikasvaimesta on esitetty taulukossa 3. MK:n relatiiviset diagnostiset tunnusluvut monipesäkkeisyyden osoittamisessa on esitetty taulukossa 4. Tutkimusanalyysivaiheeseen mennessä vasta 42 potilasta on käynyt mammografiaseurannassa, joten lopullista sensitiivisyyttä ei voida vielä arvioida lyhyen seuranta-ajan vuoksi. Samasta syystä kontralateraalirinnan löydösten analyysia ei ole laajemmin tehty. Kontralateraalirinnan löydökset on esitetty taulukossa 5. Niiden lisäksi neljää BI-RADS 3 -löydöstä on seurattu MK:lla, ja nämä ovat seurannassa pienentyneet tai hävinneet.

Pohdinta

Rintasyöpä on monimuotoinen tauti, ja sen erityispiirre on monipesäkkeisyys. Hollandin ym. tutkimuksessa 20 %:lla potilaista monipesäkkeinen kasvainpesäke sijaitsi alle 2 cm:n etäisyydellä ja 43 %:lla yli 2 cm:n etäisyydellä indeksikasvaimesta (19). Puhdas leikkausmarginaali on oleellinen paikallisista uusimista vapaata hoitotulosta ennustava tekijä (20). Rintasyövän paikallisten uusimien riskiksi on raportoitu 5 vuoden seurannassa osaresektion jälkeen 28 % ilman sädehoitoa, mutta sädehoitoon satunnaistetuissa tapauksissa vain 8 % (21). Kahdentoista vuoden seurannassa luvut olivat vastaavasti 35 % ja 10 % (22). On siis ilmeistä, että osaresektion jälkeen sädehoito tuhoaa osan residuaalisyövistä tai hidastaa niiden kasvua (1,23).

Ennen syöpäkasvaimen leikkausta tulee rintasyöpäryhmän käypä hoito -suosituksen mukaisesti määrittää mammografian ja tarvittaessa ultraäänitutkimuksen avulla kasvaimen koko, mahdolliset monipesäkkeiset muutokset ja kainaloimusolmukestatus (24). Lisäksi laajan kansainvälisen paneelin suosituksen mukaisesti ennen leikkaushoitoa on syytä tehdä tarkat kuvantamistutkimukset, joiden avulla poissuljetaan multippelit kasvaimet, oireeton kontralateraalirinnan kasvain ja diffuusit kalkit, jotka voivat viitata laajalle levinneeseen DCIS-muutokseen (25).

Potilasaineistomme on valittu edellä olevien suositusten mukaisesti, ja kaikille potilaille oli tehty täydellinen mammografia ja rintojen UÄ ennen MK:ta. Tästä huolimatta alun perin kolmen kontralateraalirinnan piilevän syövän lisäksi (kuva 1) MK:n avulla löytyi 27 %:lla potilaista (20/74) uusia monipesäkkeisiä syöpäpesäkkeitä tai tauti oli laajempi kuin alun perin oli tiedetty. Tämän perusteella MK on selkeästi herkempi kuin mammografia tai UÄ monipesäkkeisyyden arvioinnissa. Vastaavat luvut kirjallisuudessa vaihtelevat välillä 6-34 % (23) riippuen tutkimusmenetelmästä ja potilasvalinnasta. Tuloksemme ovat samansuuntaisia kuin aikaisemmin julkaistut. Libermanin ym. raportti (23) on lähin vertailukelpoinen tutkimus, ja siinä yli 1 cm:n etäisyydellä oleva monipesäkkeisyys todettiin 27 %:ssa tapauksista.

Lobulaarisella karsinoomalla on omalaatuinen kasvutapa. Syöpäsolut kasvavat kudosten sisällä jonoina. Kasvutapa ja mikrokalkkien puute vaikeuttavat tuumorin havaitsemista varhaisessa vaiheessa. Usein tuumoriin liittyy monipesäkkeisyyttä (5). MK on todettu mammografiaa tai UÄ-tutkimusta sensitiivisemmäksi lobulaarisen karsinooman laajuuden ja monipesäkkeisyyden arvioinnissa (3,13,14,23,26). Hyöty oli selkeä myös meidän aineistossamme, jossa monipesäkkeisiä kasvaimia löytyi 35 %:lla (8/23) potilaista (kuva 2). Libermanin ym:n raportissa vastaava luku oli vielä suurempi, 55 % (23).

Duktaaliset karsinoomat ovat paremmin havaittavissa mammografian avulla kuin lobulaariset karsinoomat. Mammografian sensitiivisyys on kuitenkin riippuvainen rintakudoksen tiiviydestä ja voi laskea 100 %:sta rasvoittuneessa rinnassa 45 %:iin tiiviissä rinnassa (27). Aineistossamme MK toi lisäinformaatiota 21 %:ssa (8/38) tapauksista. Tämä löydös tukee aiempia tuloksia, joiden mukaan preoperatiivinen tuumorin laajuuden selvittely tiiviissä rinnassa perinteisillä menetelmillä ei ole riittävä.

MK:n preoperatiivinen käyttö DCIS:ssa on kiistanalaista, eikä sitä vielä nykytietämyksen perusteella voi suositella rutiinikäyttöön (28). Vaikka negatiivinen MK voi olla hyödyllinen poissulkemaan invasiivista syöpää, se ei voi täysin poissulkea DCIS-muutoksia tai mikroinvaasiota. Oman aineistomme DCIS-potilaiden määrä oli kuitenkin suhteellisen pieni, eikä pitkälle meneviä johtopäätöksiä voi tulostemme perusteella varmuudella tehdä. Aineistossamme rintojen MK:n hyöty monipesäkkeisyyden toteamisessa on kuitenkin ollut yhtä hyvä kuin invasiivisissa syövissä (31 %, 4/13). Toisaalta väärissä negatiivisissa tapauksissa syynä on usein ollut MK:ssa näkymätön DCIS.

MK:ssa on tunnetusti tiettyä ylidiagnostiikkaa (omassa aineistossamme 4/74, 5,4 %) ja alidiagnostiikkaa (4/74, 5,4 %). Fischerin ym. aineistossa vastaavat luvut ovat 3,5 ja 7,4 % (18). Jos oletamme, että resektiomarginaali on 2 cm, kuten yleensä PKKS:ssa tehdyissä rintaresektioissa, olisi resektiomarginaali mahdollisesti ollut niukka 8 %:ssa (6/74) tapauksista ja mitä todennäköisimmin 19 %:ssa (14/74) tapauksista syöpäkudosta olisi ollut resektiopinnassa tai syöpä olisi jäänyt jäljelle jäävään osaan rintaa. MK-tutkimuksen hyöty näyttää siis potilasaineistossamme edellä mainittujen tulosten perusteella selkeästi suuremmalta kuin mahdollisesti väärän positiivisen MK:n aiheuttama haitta.

MK:n yleistymisen esteenä on magneettiohjatun biopsiamahdollisuuden rajoitettu saatavuus, mikä on ollut myös suuri haaste meidän toiminnallemme. BI-RADS-luokituksen käyttöönotosta on kokemuksemme mukaan ollut suuri apu pesäkkeiden arvioinnissa. Tämä on helpottanut kommunikaatiota radiologien ja hoitavien lääkäreiden välillä sairaalassamme. Kirurgi voi helpommin tehdä hoitoratkaisuja, jos epäilyn aste on selkeästi ilmaistu röntgenlausunnossa BI-RADS-luokituksen avulla. Uusimmassa päivitetyssä versiossa on laajasti määritelty epäilyttävien muutosten tulkintakriteerit erikseen jokaiselle kuvantamismenetelmälle (mammografia, UÄ ja MK) (17). BI-RADS-luokitus on laajassa kansainvälisessä käytössä, mutta tietääksemme se ei ole yleisesti käytössä Suomessa. Oma käytäntömme on, että kaikista syövistä on tulostettu kolmiulotteisia kuvia filmille ja tarvittaessa tehty liikkuvia filmitiedostoja (www.laakarilehti.fi/video), jotka yhdessä lausunnon kanssa antavat kirurgille selkeän kuvan tuumorin koosta ja sijainnista, mahdollistaen tarkan etukäteisarvion osaresektion laajuudesta rinnassa.

Suurin osa monipesäkkeisistä ja monikeskuksisista tuumoreista näkyy, tai niiden alue voidaan paikallistaa jälkikäteen kohdennetussa UÄ:ssä, koska muutoksen koko, muoto ja tarkka sijainti ovat jo tiedossa MK-kuvien avulla (29,30,31). Alle 5 mm:n kokoiset, satunnaisesti MK:ssa todetut pesäkkeet ovat harvoin maligneja (32). Biopsiamahdollisuuden puuttuminen ei siis mielestämme saisi olla esteenä MK-toiminnan käynnistämiselle. Kaikkia pesäkkeitä ei kuitenkaan voida paikallistaa perinteisillä kuvantamismenetelmillä, ja silloin tarvitaan ehdottomasti mahdollisuutta magneettiohjattuun biopsiaan. Tämän vuoksi yhdymme oululaisten kollegojen mielipiteeseen siitä, että olisi suositeltavaa, että Suomeen kehittyisi magneettiohjattuihin näytteenottoihin kykenevä kuvantamiskeskusten verkosto, joka vastaisi alueensa potilaista (33).

Tutkimuksen rajoitukset

Omassa aineistossamme kaikkea kirurgisesti poistettua rintakudosta ei ole histologisesti tutkittu läpi, ja tämä on tutkimuksemme merkittävä rajoitus. Laaja kudosanalyysi ei kuitenkaan ole kliinisessä työssä rutiinikäytäntö ja vaatii huomattavia taloudellisia ja henkilöstöresursseja. Histologiset tutkimukset tehtiin patologian laboratorion normaalikäytännön mukaisesti, ja tuloksemme ovat vertailukelpoisia esimerkiksi Libermanin ym. retrospektiivisen raportin kanssa (23). Toisena rajoituksena voidaan pitää sitä, ettei histopatologista korrelaatiota MK-löydöksiin ole täydellisesti tehty kaikista löydöksistä pesäke pesäkkeeltä. Tämä edellyttäisi prospektiivista tutkimusasetelmaa. Lyhyt seuranta-aika on myös tutkimuksemme rajoitus, minkä vuoksi MK:n lopullisia diagnostisia tunnuslukuja ei voida vielä laskea.

Lopuksi tuloksemme puoltavat preoperatiivista MK:n käyttöä rutiinisti rintasyövän laajuuden selvittämisessä lobulaarisessa karsinoomassa ja tiiviissä rintarauhaskudoksessa. Potilasaineistomme pidempi seuranta-aika ja laajemmat prospektiiviset tutkimukset ovat jatkossa aiheellisia, jotta nähtäisiin, vähentääkö uusi käytäntö rintasyövän paikallisten uusimien ilmaantumista.

Tästä asiasta tiedettiin

Rintasyöpä on monimuotoinen tauti, joka voi ilmetä monipesäkkeisenä.

Täydellinen mammografia ja ultraäänitutkimus ovat rintasyöpädiagnostiikan perustutkimukset kuvantamisessa.

Rintojen magneettikuvaus (MK) on hyvin sensitiivinen invasiivisen rintasyövän diagnostiikassa, mutta sen spesifisyys on matalampi.

Tämä tutkimus opetti

Rintojen MK:n spesifisyys on hyvä (92 %) monipesäkkeisen rintasyövän toteamisessa, kun kokenut radiologi suorittaa arvioinnin.

Lobularinen karsinooma oli usein monipesäkkeinen (35 %) ja yli 2 cm:n etäisyydellä indeksikasvaimesta.

Leikkaushoitoa edeltävä rintojen MK osoittaa herkästi tiiviissäkin rinnassa invasiivisen karsinooman monipesäkkeisyyden.

Rintojen MK:n hyödyt DCIS:n arvioinnissa vaativat lisää tieteellistä näyttöä.

Kaikkia MK:ssa latautuvia epäilyttäviä pesäkkeitä ei voida paikantaa kohdennetussa UÄ:ssä. Tämän vuoksi MK-ohjatun biopsian mahdollisuus tulisi pyrkiä järjestämään.