Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen

Munasarjat ovat munasolujen varasto, jonka pieneneminen alkaa jo ennen syntymää. Munasoluja arvioidaan olevan syntymän aikaan noin 700 000 (1) ja menopaussin aikaan jäljellä on vielä noin tuhat (2). Mikäli alkumunarakkuloita on alkujaan niukalti tai niiden hävikki on kiihtynyt ulkoisista tai sisäisistä syistä tai mikäli munasolujen kypsymisen mekanismit ovat puutteelliset, munasarjojen toiminta sammuu liian varhain.

Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen (premature ovarian insufficiency, POI) on tila, jossa kuukautiset loppuvat kokonaan tai yli 4 kuukaudeksi alle 40 vuoden iässä, estrogeenipitoisuus on pieni ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuus on postmenopausaalisella tasolla (yli 25 U/l) vähintään kuukauden välein toistetuissa mittauksissa (3). Alle 40-vuotiailla sen esiintyvyys on 1/100, alle 30-vuotiailla 1/1 000 ja alle 20-vuotiailla 1/10 000.

Tilaan liittyvä estrogeenivaje aiheuttaa emättimen limakalvojen kuivuutta, yhdyntäkipuja ja vasomotorisia oireita (yöhikoilut, kuumat aallot) sekä altistaa jo varhain osteoporoosille ja sydän- ja verisuonisairauksille, joiden vuoksi eliniän ennuste on lyhentynyt, jos hormonihoitoa ei ole käytössä (4,5).

Seksuaalihäiriöt ja hedelmättömyys ovat yleisiä (3,6). Hedelmällisyys heikkenee oleellisesti yli kymmenen vuotta ennen munasarjatoiminnan sammumista (7), mikä on merkittävää erityisesti nykyään, kun perheen perustamista lykätään yhä myöhempään ikään.

Estrogeenivaje, hedelmättömyys ja liian varhainen kokemus vanhenemiseen kuuluvasta ilmiöstä heikentävät elämänlaatua ja aiheuttavat usein ahdistusta ja masennusta (8).

Etiologia

POI:n tausta voi olla iatrogeeninen, autoimmuuniprosessiin liittyvä tai geneettinen (9,10). Suvuittaista esiintymistä on raportoitu 4–30 %:ssa tapauksista (5). Tapauksista jää selittämättömiksi jopa 65–90 %.

Yleisin geneettinen syy on Turnerin oireyhtymä, jossa kaikista tai osasta soluja puuttuu toinen X-kromosomi tai se on rakenteeltaan poikkeava. X-kromosomien ylimäärä (47,XXX), mosaikismit, deleetiot ja translokaatiot voivat myös häiritä munasarjojen toimintaa (11,12).

POI:hin liitetyistä lukuisista kandidaattigeeneistä (13) kliinisesti tärkein on FMR1-geenin premutaatio, jonka kantajista 16 %:lle kehityy POI. Premutaation pidentyminen yli 200 toistojaksoon aiheuttaa miehille kehitysvammaisuutta, särö-X-oireyhtymää. Premutaatio löytyy 13 %:lta familiaalisista POI-potilaista, sporadisista 0,8–7,5 %:lta, (9). Autosomisista geenivirheistä mm. suomalaiseen tautiperintöön kuuluvat FSH-reseptorigeenin (FSHR) mutaatio (14) ja APECED-oireyhtymään johtava AIRE-geenin mutaatio altistavat POI:lle.

Joka viidenneltä POI-potilaalta löytyy jo diagnoosivaiheessa jokin autoimmuunitauti (15). POI voi esiintyä osana laajempia polyendokrinopatioita (APECED-tyypit 1 ja 2), ja se kehittyy jopa 10–20 %:lle Addisonin tautia sairastavista potilaista (15). Lisämunuaisen autoimmuniteettiin liittyviä steroidisoluvasta-aineita löytyy 4–5 %:lta POI-potilaista (16). Nämä vasta-aineet tuhoavat munarakkuloiden teekasoluja, ja tämä johtaa estrogeeninpuutteeseen ja korkeaan FSH-tasoon, mutta Müllerin tiehyitä surkastuttavan peptidin (AMH) arvo pysyy pitkään normaalina.

POI näyttää assosioituvan myös sellaisiin autoimmuunisairauksiin, joissa steroidisoluvasta-aineita ei esiinny. POI:hin liitettyjä autoimmuunisairauksia ovat mm. tyypin 1 diabetes, myasthenia gravis ja kilpirauhassairaudet, Crohnin tauti, vitiligo, nivelreuma ja systeeminen lupus.

Iatrogeenisista syistä merkittävimpiä ovat munasarjoihin kohdistuneet leikkaukset ja sädehoito sekä syövän hoitoon käytetyt alkyloivat solunsalpaajat. Ennen syövän hoitoja nuorille potilaille tulee tarjota mahdollisuutta hedelmällisyysneuvontaan ja ennakoivaan munasolujen tai munasarjakudoksen pakastukseen, ja hoitojen päätyttyä on seurattava munasarjojen toimintaa. Erityisesti endometrioomien poisto pienentää munasarjan toimintakapasiteettia (17,18). Munasarjoja leikatessa tekniikan pitää aina olla atraumaattinen ja leikkauspäätöksen huolellisesti harkittu. Muissa lantion alueen leikkauksissa munasarjavaurion riski on pieni, mutta komplisoituneissa leikkauksissa se on mahdollinen verenkierron huonontumisen tai tulehdusreaktion pohjalta.

Virusinfektioiden jälkeisiä POI-tapauksia on kuvattu, mutta selvää kausaalista suhdetta ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan. Ympäristösaasteiden on todettu lisäävän munarakkuloiden atresiaa ja alkumunarakkuloiden siirtymistä kasvuvaiheeseen (19). Muoveissa esiintyvien ftalaattien metaboliitin monobutyyliftalaatin pitoisuuden seerumissa todettiin olevan POI-potilailla merkitsevästi suurempi kuin verrokeilla 60 potilaan tapaus-verrokkitutkimuksessa (20). Vaikka tupakoinnin ei ole todettu aiheuttavan munasarjojen ennenaikaista hiipumista, se aikaistaa vaihdevuosi-ikää 1–2 vuodella (21).

Kehittyminen

Mikäli munasarjan toiminta hiipuu jo lapsuudessa, puberteettikehitys voi jäädä kesken tai käynnistymättä, jolloin se pitää indusoida estrogeenihoidolla.

Puberteetin jälkeen kehittyvää munasarjojen vajaatoimintaa edeltää vuosien jakso, jolloin munasarjojen toiminta asteittain heikkenee. Kuukautiskierron lyheneminen 2–3 päivällä on usein ensimmäinen oire (22). Ajan myötä kierrot pitenevät ja muuttuvat epäsäännöllisemmiksi (23) ja vuodot niukentuvat. Vajaatoimintaa ennakoivia kiertohäiriöitä ei kuitenkaan välttämättä ole havaittavissa, mikäli kuukautisten poisjääntiä on edeltänyt yhdistelmäehkäisyn käyttö tai raskaus.

Kuukautiskiertojen väliaikaista palautumista on kuvattu jopa 24–50 %:lla POI-diagnoosin jälkeen (9,24). Osan selittää diagnoosin virheellisyys, mutta erityisesti taudin alkuvaiheessa munasarjojen aktiivisuus voi vaihdella.

Diagnostiikka

Kuukautisten loppuessa kartoitetaan huolellisesti potilaan gynekologinen ja obstetrinen historia, lantion alueen leikkaukset sekä yleissairaudet ja niiden hoidot. Sukuanamneesissa kiinnitetään huomio lähisukulaisten vaihdevuosi-ikään ja hedelmällisyysongelmiin sekä perinnöllisiin sairauksiin ja oireyhtymiin suvussa. Kliinisessä tutkimuksessa kiinnitetään huomiota hormonivaikutukseen emättimen limakalvoilla, viitteisiin autoimmuunisairauksista ja poikkeaviin piirteisiin, kuten lyhytkasvuisuuteen.

Kuukautisten jäädessä pois selvittelyt aloitetaan perusterveydenhuollossa sulkemalla pois raskauden mahdollisuus, tutkimalla kilpirauhastoiminta ja prolaktiiniarvot sekä testaamalla vaste keltarauhashormoniin. Mikäli vuotoa ei hormonikuurin jälkeen tule, määritetään gonadotropiinitasot. Mikäli FSH:n pitoisuus on suurentunut (yli 25 U/l), arvo kontrolloidaan aikaisintaan 4 viikon kuluttua, jolloin voidaan määrittää myös estradioli- ja AMH-pitoisuudet. Munasarjatoiminnan hiipuessa AMH:n tuotanto vähenee yleensä ennen FSH-tason nousua, mutta teekasoluihin kohdistuvan autoimmuuniprosessin aikana AMH-pitoisuus voi olla pitkään normaali (16).

Erikoissairaanhoidossa tehtävässä gynekologisessa kaikututkimuksessa nähdään tyypillisesti ohut kohdun limakalvo ja pienet munasarjat, joissa on niukalti pieniä antraalifollikkeleita. Normaali näkymä munasarjoissa ei kuitenkaan sulje pois POI:n mahdollisuutta, ja autoimmuuniperäisessä taudissa munasarjat voivat olla jopa suuret ja kystiset.

Etiologisiin tutkimuksiin kuuluvat kromosomianalyysi, FMR1-geenin tutkimus, autoimmuunitautien kartoitus ja harkinnan mukaan perinnöllisyyslääkärin konsultaatio. Autoimmuniteetin tutkimuksessa etsitään ensisijaisesti lisämunuais- ja tyreoideaperoksidaasivasta-aineita. Eri vasta-aineiden ennustemerkitys on pitkälti epäselvä, mutta noin puolelle potilaista, joilta löytyy lisämunuaisvasta-aineita, kehittyy myöhemmin Addisonin tauti (15). Siksi lisämunuaisten toimintaa tulee heiltä seurata määrittämällä ajoittain kortisoli- ja ACTH-pitoisuudet ja tekemällä tarvittaessa ACTH-rasitus (kuvio 1).

Hedelmällisyys

Vajaatoiminnan alkuvaiheessa munasarjojen aktiivisuus vaihtelee. Satunnaisia ovulaatioita tapahtuu ajoittain, ja spontaanit raskaudet ovat siksi mahdollisia, joskin harvinaisia. Raskauksia on raportoitu 5–10 %:lla potilaista (9,24), ja niitä voi alkaa myös hormonikorvaushoidon aikana. Raskautta toivottaessa hormonikorvausta ei tarvitse välttää, ja raskauden ehkäisystäkin on tarvittaessa huolehdittava.

Mikäli raskaus ei ala itsestään, omilla sukusoluilla tehdyt hedelmöityshoidot ovat yleensä tehottomia, sillä vaste hormonistimulaatioon jää niukaksi. Koeputkihedelmöitys luovutetuilla munasoluilla on ainoa tehokas hoitomuoto, ja se kuuluu nykyään myös julkisen terveydenhuollon palveluvalikoimaan. Ennen hoitoa on tärkeää huolehtia riittävästä hormonikorvaushoidosta, jotta kohtu tarjoaisi alkiolle optimaalisen kiinnittymisympäristön (25,26). Osa potilaista perustaa perheen adoption tai sijaisvanhemmuuden avulla.

Hedelmällisyyden menettäminen on kuormittava kokemus, johon tulee tarjota tukea. Keinoja munasarjatoiminnan säilyttämiseen tai sen palautumisen ennustamiseen ei tunneta (9).

Mikäli POI on ennakoitavissa, voidaan harkita munasolujen, alkioiden tai munasarjakudoksen ennakoivaa pakastamista. Kokemusta hiipuvan munasarjareservin vuoksi pakastettujen sukusolujen tai kudosten käytöstä lapsettomuushoidoissa on kuitenkin rajallisesti. Todennäköisesti toiminta on tuloksellisinta, kun uhkana on iatrogeeninen POI syövän hoidon tai munasarjoihin kohdistuvan kirurgian vuoksi, mutta mikäli sukusoluja säilyttävään toimenpiteeseen päästään vasta hedelmällisyyden merkittävästi heikennyttyä, voi stimulaatiolla saatava munasolumäärä jäädä niukaksi ja raskauden todennäköisyys näin ollen vähäiseksi.

Vaikutus terveyteen

Ennenaikaiseen estrogeenin puutokseen liittyy terveysriskejä, jotka yleistyvät tavallisesti vasta luonnollisen menopaussi-iän jälkeen (27). Potilaiden lipidiprofiili ja endoteelitoiminta on todettu huonommiksi kuin verrokeilla, ja sen vuoksi riski sairastua ja kuolla iskeemiseen sydänsairauteen on suurentunut ja eliniän ennuste lyhentynyt (4,5). Laskimotukosten riskin on esitetty myös lisääntyneen (28), mutta tästä tarvitaan vielä lisää tutkimuksia.

Verenkiertoelimistön riskitekijöitä tulisi seurata ja kannustaa potilaita terveellisiin elämäntapoihin. Liikunta, tupakoimattomuus ja monipuolinen ravinto ovat tärkeitä. Jos ruokavalio ei sisällä riittävästi kalkkia ja D-vitamiinia, näitä suositellaan lisäravinteina.

POI-potilaiden luuntiheys on keskimääräistä pienempi, ja siten riski osteoporoottisille murtumille on todennäköisesti lisääntynyt. Diagnoosivaiheessa tulisi määrittää luuntiheys DEXA-mittauksella, jos estrogeenivaje on jatkunut pitkään tai on muita alhaiselle luuntiheydelle altistavia riskitekijöitä. Osteoporoositilanteessa mittaus tulisi uusia viiden vuoden välein hormonikorvaushoidon aikana, mutta luuntiheyden ollessa normaali toistettujen mittauksien hyöty on epäselvä.

POI tai sen hormonikorvaushoito ei lisää syöpäriskiä, ja mammografiatutkimukset tehdään normaalin ikäperusteisen seulontaohjelman mukaisesti (29).

Mielialaoireet, vasomotoriset oireet, emättimen kuivuus ja seksuaalitoimintojen häiriöt voivat heikentää POI-potilaiden elämänlaatua (30). Varhaiseen estrogeenivajeeseen on liittynyt kognition huononemisen riski, jota pyritään estämään hormonikorvaushoidolla (31).

Koska POI voi olla ensimmäinen oire kehittyvästä polyendokrinopatiasta, seurannassa tulee etsiä autoimmuunitautien oireita. Kilpirauhastoimintaa tulee seurata vuosittain, mikäli on todettu kilpirauhasvasta-aineita, ja raskautta suunnitteleville kilpirauhasarvojen tihennetty seuranta on suositeltavaa (taulukko 1).

Hoito

Estrogeenikorvaushoitoa suositellaan luontaiseen vaihdevuosi-ikään asti. Mikäli kohtu on tallella, hoitoon liitetään keltarauhashormoni. Estrogeenihoito yleensä helpottaa vasomotorisia oireita, joskin tarvittavat hormoniannokset saattavat olla melko suuria. Limakalvo- ja virtsatieoireisiin tehoaa hyvin sekä systeeminen että paikallinen hormonikorvaushoito. Kela korvaa hormonikorvaushoidot 50-vuotiaaksi saakka, jos munasarjojen vajaatoiminta todetaan ennen 40 ikävuotta tai se syntyy iatrogeenisesti alle 45-vuotiaana.

Hormonikorvaushoitoa suositellaan pitkälti teoreettiselta pohjalta, sillä tutkimusnäyttö hoidon hyödyistä POI-potilaiden elämänlaadulle, pitkäaikaisterveydelle tai kognitiivisille toiminnoille on puutteellista. Laadukkaita tutkimuksia hormonihoidon vaikutuksista sydän- ja verisuonielimistön sairauksiin on niukalti, mutta näyttö viittaa siihen, että hormonikorvaushoito vähentää POI-potilaiden ennenaikaista kuolleisuutta (32,33). Tutkimustieto hormonikorvaushoidon vaikutuksesta POI-potilaiden aivotapahtumien tai laskimotukosten riskiin puuttuu, mutta yhdistelmäehkäisyn tiedetään lisäävän aivohalvauksen riskiä.

Tutkimusnäyttöä hormonihoidon tehosta POI-potilaiden luuston suojaamisessa on vähän. Tuoreen suomalaisen tutkimuksen mukaan luuston tiheys on heikentynyt pitkäaikaisesta hormonikorvaushoidosta huolimatta potilailla, joilla POI:n taustalla on FSHR-mutaatio (6). Tämän syy jää avoimeksi, sillä estrogeenin vaikutus luun metaboliaan tunnetaan hyvin ja tutkimusnäyttö vaihdevuosihormonihoidon hyödystä on vahva. Nykykäsityksen mukaan luonnollinen estrogeeni saattaa olla synteettistä etinyyliestradiolia sisältäviä ehkäisypillereitä edullisempi luuston terveydelle (34). Varsinaiset osteoporoosilääkkeet ovat tehokkaita murtumien ehkäisyssä, mutta vähäisen tutkimusnäytön ja pitkäaikaisvaikutusten riskin vuoksi ne eivät ole nuorten potilaiden ensisijaisia lääkkeitä.

Hormonikorvaushoidon valinnassa hoitomyöntyvyys on tärkeää, ja antoreitti valitaan yhdessä potilaan kanssa riskitekijät huomioiden. Ihon kautta annettu luonnollinen estradioli on fysiologisin valinta, ja sen ajatellaan olevan edullinen sekä luuston että kardiovaskulaariterveyden kannalta (35). Varsinkin hedelmöityshoitoihin suuntaavan naisen on suotuisaa käyttää luonnollista estradiolia ja progesteronia syklisesti (25,26). Raskauden ehkäisyn tarve tai vuotohäiriöt voivat kuitenkin puoltaa synteettistä etinyyliestradiolia sisältävien yhdistelmäpillerien käyttöä. Keltarauhashormonin tyypillä on vaikutusta lähinnä vuotokontrolliin ja laskimotukosriskiin, mutta kohdun limakalvon suojatehon suhteen johdoksilla ei katsota olevan merkittävää eroa, kunhan annos on riittävä.

Lopuksi

Munasarjatoiminnan ennenaikainen hiipuminen vaikuttaa merkittävästi potilaan psyykkiseen ja fyysiseen hyvinvointiin. Koska etiologia tunnetaan vain osittain, syy jää usein auki tutkimuksista huolimatta.

Toiminnan hiipumista voi olla vaikea tunnistaa, ja siksi potilaat saattavat menettää mahdollisuuden raskauteen ja alkio- tai munasolupakastukseen. Tehokkain lapsettomuuden hoitomuoto on koeputkihoito luovutetuilla munasoluilla.

Hormonikorvaushoitoa suositellaan POI-potilaille pitkäaikaisesta estrogeenivajeesta aiheutuvien terveyshaittojen estämiseksi. Hoito tulee suunnitella huolella, ja potilaalla tulee olla hoitokontakti riittävän asiantuntevaan yksikköön.