Tyvikalvovyöhyke on ihon epidermistä eli orvaskettä ja dermistä eli verinahkaa yhdessä pitävä liitos. Tyvikalvovyöhykkeen rakenneosiin kohdistuvat autovasta-aineet aiheuttavat epidermiksen ja dermiksen irtoamisen toisistaan ja pemfigoideille tyypillisen rakkulan muodostumisen (1). Useat tyvikalvovyöhykkeen rakenneosat, kuten BP180, BP230, laminiini 332, α6β4-integriini ja tyypin VII kollageeni, toimivat autoantigeeneina pemfigoidisairauksissa.

Pemfigoideista selvästi yleisin on rakkulainen pemfigoidi. Harvinaisempia ovat limakalvopemfigoidi, raskauspemfigoidi, lineaarinen IgA-tauti, epidermolysis bullosa acquisita ja anti-p200-pemfigoidi (1,2). Pemfigoidiryhmän tautien diagnostiikka ja hoito on keskitetty erikoissairaanhoidon ihotautiyksiköihin.

Diagnostiikka

Pemfigoidien diagnostiikka perustuu kullekin taudille tyypilliseen kliiniseen kuvaan, tyypillisiin histologisiin löydöksiin ja iho- tai limakalvokoepalan suoraan immunofluoresenssitutkimukseen (3) (liitekuva 1).

Koepala immunofluoresenssitutkimukseen otetaan oireilevan leesion vierestä noin 1 cm:n päästä, ja se toimitetaan patologian yksikköön tuorenäytteenä, esimerkiksi steriilissä putkessa pakattuna keittosuolalla kostutettuihin taitoksiin. Histologiseen tutkimukseen pyritään saamaan kokonainen rakkula. Tyypilliset löydökset on kuvattu liitetaulukossa 1.

Serologiset tutkimukset tukevat diagnoosia. Kliinisessä käytössä on BP180-, BP230-, tyypin VII kollageenin ja laminiini 332:n vasta-aineiden osoitukset. BP180-vasta-aineiden määritystä käytetään myös taudin seurannassa rakkulaisessa pemfigoidissa ja raskauspemfigoidissa, sillä näiden määrä korreloi taudin aktiivisuuden kanssa (4).

Rakkulainen pemfigoidi

Rakkulaisen pemfigoidin (bullous pemphigoid, BP) maailmanlaajuiseksi vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi on arvioitu 8,2 uutta tapausta miljoonaa asukasta kohden (5) ja ilmaantuvuuden on raportoitu nousseen (6,7). Potilaiden keski-ikä on tutkimuksissa ollut 69 ja 82 vuoden välillä (8,9).

Potilaat ovat usein monisairaita (10), ja etenkin neurologiset sairaudet assosioituvat rakkulaiseen pemfigoidiin (11,12). Sairaus heikentää potilaan elämänlaatua (13), ja siihen liittyy myös lisääntynyt kuolleisuus: 1-vuotiskuolleisuus on noin 23 %, mutta joissain tutkimuksissa jopa 40 % (14).

Useimmiten rakkulainen pemfigoidi puhkeaa ilman erityistä altistavaa syytä, mutta sen on raportoitu puhjenneen mm. sädehoidon, palovammojen, leikkausten ja mekaanisten traumojen jälkeen (15). Kymmenien lääkkeiden on raportoitu olleen yhteydessä taudin puhkeamiseen tapausselostuksissa (16). Viime vuosina erityisesti dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjien (ns. gliptiinien) on raportoitu merkittävästi lisäävän riskiä (17), mutta muiden diabeteslääkkeiden ei tuoreessa tutkimuksessa havaittu lisäävän riskiä (18). Uusien immunologisten syöpälääkkeiden, PD-1- (programmed cell death) ja PD-L1-estäjien käyttöön on myös havaittu liittyvän suurentunut rakkulaiseen pemfigoidiin sairastumisen riski (19).

Tyypillisiä oireita ovat laaja-alainen, voimakas kutina ja rakkulat, jotka voivat ilmestyä terveen näköiselle tai punoittavalle, tulehtuneelle iholle (kuva 1, liitekuva 2) (2).

Rakkuloiden puhkeamista voi edeltää viikoista kuukausiin kestävä vaihe, jolloin iholla nähdään vain rikkeymiä, ekseemankaltaisia tai nokkosihottumapaukamia muistuttavia muutoksia (20). Jopa 20 %:lla potilaista rakkuloita ei ilmesty missään vaiheessa, ja näissä tapauksissa oikeaan diagnoosiin pääseminen voi olla haastavaa (20,21). Limakalvo-oireita on 8–18 %:lla potilaista, yleisimmin suussa (9,21,22).

Paikallisesti oirehtivan rakkulaisen pemfigoidin hoitoon käytetään vahvoja tai erittäin vahvoja kortikosteroidivoiteita oirehtiville alueille (3). Laajasti oirehtivan tai aktiivisen taudin hoitoon suositellaan eurooppalaisessa hoitosuosituksessa erittäin vahvaa kortisonivoidetta (klobetasoli) koko vartalolle (ei kasvoille) levitettynä, jolloin voidetta kuluu 30–40 grammaa vuorokaudessa (3). Kun uusia rakkuloita ei enää tule ja kutina on saatu hallintaan, annosta voidaan 15 päivän kuluttua alkaa vähentää asteittain 4 kuukauden ajan, ja sen jälkeen hoito voidaan joko lopettaa tai jatkaa ylläpitohoitoa kerran viikossa (3).

Jos paikallishoidon toteutus on haastavaa, sen korkeahko hinta estää käyttöä tai hoitoon ei saada vastetta, vaihtoehtona on systeeminen kortisonihoito, jossa suositellaan aloitusannosta 0,5 mg/kg prednisolonia (3). Doksisykliini voi myös toimia ensilinjan systeemilääkkeenä (23). Kortisonihoitoon yhdistetään usein jo varhaisessa vaiheessa kortisonia säästävä lääkitys, kuten metotreksaatti, dapsoni, atsatiopriini tai mykofenolaattimofetiili, sillä systeemisen kortisonilääkityksen annos ja kesto pyritään minimoimaan pitkäaikaishoidossa (3).

Jos kortisonihoidon annoslaskuvaiheessa tulee relapsi, palataan yleensä edelliseen tehokkaaseen kortisoniannokseen ja purkua jatketaan, kun oireet on saatu uudelleen hallintaan (3). Tässä vaiheessa voi myös esimerkiksi hoitokodin tai päivystyksen lääkäri joutua ottamaan kantaa lääkitykseen, vaikka pääsääntöisesti hoito tapahtuukin ihotautilääkärin valvonnassa.

Limakalvopemfigoidi

Limakalvopemfigoidi (mucous membrane pemphigoid, MMP) on pääosin limakalvoilla oirehtiva pemfigoidisairaus, jossa on tunnistettu useita eri autovasta-aineiden kohteita tyvikalvovyöhykkeellä (27). Sen ilmaantuvuus on 0,8–2 uutta tapausta miljoonaa ihmistä kohden vuodessa (24).

Sairaus alkaa usein suun limakalvoilta, ja noin 85 %:lla potilaista on oireita suussa (25). Muita oirehtivia limakalvoalueita voivat olla silmät, kurkunpää, nenä, henkitorvi, ruokatorvi ja anogenitaalialue (26). Pienellä osalla on rakkuloita myös iholla.

Suussa nähdään haavautumia, eroosioita, ientulehdustyyppisiä löydöksiä ja rakkuloita eri alueilla (25) (kuva 2A).

Oireet voivat vaikeuttaa syömistä ja nielemistä. Silmäoireina on punoitusta, ärsytysoireita, kipua ja eritystä (27). Pitkään jatkuessaan sairaus voi aiheuttaa mm. arpeutumista ja kiinnikkeiden muodostumista ja hankalimmillaan johtaa sokeuteen (kuva 2B) (27). Naisilla urogenitaalialueen oireina voi olla mm. virtsaamisoireita, yhdyntäkipuja ja eroosioita vulvassa, miehillä nähdään mm. eroosioita terskassa, fimoosia ja virtsaputken striktuuroita (2). Äänen käheytyminen, nenäverenvuodot, nielemisvaikeus ja ulosteessa havaittu veri voivat myös olla limakalvopemfigoidin oireita (2).

Hoito valitaan oirehtivan alueen, oireiden laajuuden ja vakavuuden mukaan. Lievän ja keskivaikean limakalvopemfigoidin ensilinjan hoidoiksi suositellaan paikallista kortisonia, dapsonia, tetrasykliinejä tai metotreksaattia, toisen linjan hoidoiksi näiden yhdistelmiä (28). Vaikean taudin hoitoon käytetään ensilinjassa dapsonia yhdistettynä systeemiseen kortisoniin ja/tai siklosporiiniin. Mikäli näillä ei saavuteta hoitovastetta, dapsoniin yhdistetään rituksimabi ja tarvittaessa suoneen annettava immunoglobuliini ja TNF-α:n estäjä (28).

Hoitoon osallistuu useiden erikoisalojen edustajia oireilevien alueiden vaatimassa laajuudessa. Tiedetään, että laminiini 332 -vasta-ainepositiivisilla limakalvopemfigoidipotilailla on lisääntynyt syöpäriski (29), ja tämä tuleekin muistaa diagnoosivaiheessa ja seurannassa.

Raskauspemfigoidi

Raskauspemfigoidi (pemphigoid gestationis, PG) on harvinainen, raskauden aikana puhkeava autoimmuunisairaus, jonka ilmaantuvuuden on arvioitu olevan 1/50 000–60 000 raskautta (30). Pemfigoidiantigeenia BP180 esiintyy ihon tyvikalvovyöhykkeen lisäksi myös mm. istukassa ja sikiökalvoissa (31). Raskauspemfigoidissa kehittyy vasta-aineita istukan BP180:tä kohtaan ja sitoutuessaan ihon BP180-antigeeniin ne aiheuttavat oireet äidille (31,32).

Sairaus puhkeaa tyypillisimmin uudelleensynnyttäjälle, toisen tai kolmannen raskauskolmanneksen aikana, harvoin myös synnytyksen jälkeen (30,32,33). Iho-oireet alkavat usein navan ja vatsan alueelta nokkosihottumaisina alueina, joille kehittyy myöhemmin rakkuloita (kuva 3), ja kutina on voimakasta (32). Oireet voivat levitä myös muulle iholle, mutta limakalvo-oireilu on harvinaista (32,33).

Raskauspemfigoidi rauhoittuu synnytyksen jälkeen keskimäärin alle puolessa vuodessa, mutta vaikean kutinan ja häiritsevien iho-oireiden vuoksi se vaatii hoitoa (33). Pienialaiseen tautiin hoidoksi riittää yleensä kortikosteroidivoide, mutta mikäli vaste on riittämätön, aloitetaan usein systeeminen kortisonihoito, jossa pyritään mahdollisimman pieneen tehokkaaseen annokseen (32,33). Antihistamiineja voi käyttää lisähoitona (33). Relapsit ovat yleisiä ja sellainen voi liittyä esimerkiksi synnytykseen tai hormonaalisen ehkäisyn käyttöön (34). Lisähoitoina voidaan käyttää mm. suonensisäistä immunoglobuliinia (IVIG), immunoadsorptiota, plasmafereesiä ja synnytyksen jälkeen immunosuppressiivisia lääkkeitä (32,33).

Raskauspemfigoidiin liittyy suurentunut ennenaikaisen synnytyksen ja vastasyntyneen pienipainoisuuden riski, joten synnytyslääkärin seuranta on välttämätön (32,33). Vauvat ovat yleensä muuten terveitä ja vain pienelle osalle kehittyy lyhytkestoisia iho-oireita (33,34). Sairaus voi toistua seuraavissa raskauksissa, ja silloin oireet alkavat tyypillisesti aiemmin kuin ensimmäisellä kerralla (32).

Epidermolysis bullosa acquisita

Epidemolysis bullosa acquisita (EBA) on harvinainen autoimmuunisairaus, jonka ilmaantuvuus on ollut eurooppalaisissa aineistoissa 0,08–0,5 tapausta miljoonaa asukasta kohti vuodessa (24,35). Se puhkeaa tyypillisesti nuoremmalla iällä kuin useat muut pemfigoidisairaudet, noin 40–50 vuoden ikäisille (36).

Taudinkuvia on kahta tyyppiä: toisessa nähdään mekaanisesta traumasta ei-inflammoituneelle iholle ilmestyviä herkästi rikkoutuvia rakkuloita tai rikkeymiä (liitekuva 3) ja toisessa rakkuloita inflammoituneella tai nokkosihottumatyyppisesti oirehtivalla iholla (36). Myös limakalvo-oireita voi esiintyä.

Taudin harvinaisuuden vuoksi satunnaistettuja vertailututkimuksia hoidosta ei ole tehty. Hoito aloitetaan useimmiten systeemisellä kortisonilla, johon liitetään tarvittaessa muita immunosuppressiivisia lääkkeitä (37).

Lineaarinen IgA-tauti

Lineaarinen IgA-tauti (linear IgA disease, LAD) voidaan jakaa lapsuusiän ja aikuisiän muotoihin. Ensimmäistä tavataan pääosin lapsilla 6 kuukaudesta 6 vuoden ikään ja jälkimmäistä aikuisilla, keskimäärin yli 60-vuotiailla (38).

Taudinkuva voi muistuttaa muita autoimmuunirakkulatauteja, mutta tyypillisimmillään nähdään anulaarista rakkulointia (ns. string of pearls) (liitekuva 4) (39). Rakkulointi voi myös puuttua, jolloin tauti voi olla vaikeampi tunnistaa (39). Lapsilla oireita on usein vatsalla ja anogenitaalialueella, aikuisilla taas raajoissa, vartalolla ja kasvoilla. Limakalvo-oireet ovat yleisiä kaikenikäisillä potilailla (39). Sairauden voivat myös laukaista lääkkeet, yleisimmin raportoituna vankomysiini, ja tuolloin taudinkuva yleensä rauhoittuu varsin nopeasti, kun lääkkeen käyttö lopetetaan (39).

Ensilinjan hoitona ovat yleensä dapsoni ja kortikosteroidivoiteet (39).

Anti-p200-pemfigoidi

Anti-p200-pemfigoidi on harvinainen pemfigoidiryhmän sairaus, jossa vasta-aineet kohdistuvat laminiini γ1:tä kohtaan (2). Taudinkuvaltaan se muistuttaa rakkulaista pemfigoidia: iholla nähdään rakkuloita, urtikarian ja ekseeman kaltaisia iho-oireita (40).

Hoitosuosituksia ei toistaiseksi ole, mutta hoito on samankaltaista kuin rakkulaisessa pemfigoidissa (2).

Lopuksi

Pemfigoidit ovat autoimmuunisairauksia, joiden taudinkuva vaihtelee paikallisesta oireilusta vaikeasti elämänlaatuun ja toimintakykyyn vaikuttavaan laaja-alaiseen sairauteen. Varhainen tunnistaminen on tärkeää, etenkin limakalvopemfigoidin, sillä se voi arpeuttaessaan aiheuttaa hankaliakin vaurioita affisioituneille alueille.

On tärkeää muistaa, että rakkulaisen pemfigoidin oireena voi olla ainoastaan kutina tai epäspesifiset iholöydökset ilman rakkuloita. Huomionarvoista on, että rakkulainen pemfigoidi lisää iäkkäiden potilaiden kuolemanriskiä.

Pemfigoidipotilaat kuuluvat ensisijaisesti ihotautilääkärien hoitoon, mutta diagnostisten ja hoidollisten haasteiden vuoksi moniammatillinen osaaminen on usein tarpeen.

Kiitämme ihotautien erikoislääkäri, dosentti Laura Huilajaa ja patologian erikoislääkäri Outi Lindgreniä potilas- ja immunofluoresenssikuvista.

Liitekuva 1. Fluoresenssi rakkulaista pemfigoidia sairastavan potilaan ihobiopsiassa

Liitekuva 2. Rakkulainen pemfigoidi

Liitekuva 3. Epidermolysis bullosa acquisita -potilaan kädet

Liitekuva 4. Lineaarinen IgA-tauti

Liitetaulukko 1. Tyypilliset tutkimuslöydökset pemfigoideissa