HI-virus geenihoidon vektorina

Ihmisen immuunikatoviruksen HIV:n nerokkaat ominaisuudet taudinaiheuttajana ovat osoittautuneet sitkeäksi haasteeksi hoitojen kehittelyssä. Näitä samoja ominaisuuksia on toisaalta alettu hyödyntää geenihoidon tutkimuksessa kehittämällä HI-viruksesta kuljetin hoitogeenille.

Kuopion yliopistossa tarkastetussa FM Hanna Kankkosen väitöskirjatutkimuksessa hoidettiin vaikeaa familiaarista hyperkolesterolemiaa sairastavia kaneja LDL-reseptorigeenin siirrolla, jossa käytetty vektori pohjautui HI-virukseen. Suurin osa viruksen omista geeneistä oli poistettu ja korvattu, niin että vektorivirus ei kykene lisääntymään. Vektoria ruiskutettiin suoraan kanin maksan porttilaskimoon. Maksaspesifinen säätelytekijä ohjasi hoitogeenin ilmenemään vain maksassa.

- Kun kohdekudoksena on maksa, HI-viruksen kyky infektoida tehokkaasti jakaantumattomia soluja on olennainen. Aiemmin vektoreina käytetyt retrovirukset eivät siihen pysty, sanoo Hanna Kankkonen.

Tulokset olivat hyvät, sillä hoitogeenin saaneiden FH-kanien veren kolesterolipitoisuudet pienenivät huomattavasti ja pysyivät matalammalla tasolla kuin verrokkikanien kolesterolipitoisuudet 3 vuoden seurantajakson ajan. Geenihoidon saaneet kanit myös elivät pitempään kuin verrokit.

Geenihoidon vaikutus oli pitkäkestoinen, sillä HI-virusvektori integroituu kohdesolun genomiin. Tämä on tärkeää perinnöllisen sairauden hoidossa. Retrovirusten lisäksi tähän pystyy parvoviruksiin kuuluva AA-virus (adeno-associated virus), joka onkin toinen varteenotettava vaihtoehto maksaan kohdistuvassa geenihoidossa.

Kuopiolaisten ryhmä osoitti ensimmäisenä maailmassa kehittelemänsä HIV-pohjaisen vektorin tehokkaaksi ja turvalliseksi FH-taudin geenihoidossa kanimallissa. Kaneilla ei havaittu haittavaikutuksia. Geenihoidon tehokkuutta ja turvallisuutta on mahdollista parantaa kehittämällä vektoreihin säätelyominaisuuksia. Yksi vaihtoehto voivat olla virusyhdistelmät, joilla saadaan useamman viruksen hyödylliset ominaisuudet käyttöön. Kokemuksia on mm. AA-viruksen yhdistämisestä adenoviruksiin.

- Kun vektorina on virus, joka integroituu kohteen genomiin, on tärkeää, mihin kohtaan hoitogeeni liittyy. On olemassa pieni riski, että hoitogeeni liittyy kohtaan, jossa se aiheuttaa ikäviä seurauksia, esimerkiksi aktivoi syövän syntymistä, sanoo Hanna Kankkonen.

- Vielä nyt HI-virusvektorin mukana hoitogeeni menee geenistöön lähes sattumanvaraisesti. Esimerkiksi AA-virus menee luonnollisessa muodossaan geenistön tiettyyn kohtaan, ja tätä ominaisuutta yritetään hyödyntää myös geeninsiirrossa.

HI-virusta on tutkittu paljon ja se tunnetaan hyvin, ja myös siihen pohjautuvaa vektoria on kokeiltu muualla mm. luuydinsoluihin kohdistuvassa perinnöllisen immuunikatosairauden geenihoidossa. Ihmiseen kohdistuvia hoitokokeitakin on jo alkamassa. Hanna Kankkosen mukaan puhutaan kuitenkin vielä vuosista, ennen kuin kuopiolaista FH-taudin geenihoitoa kokeillaan ihmisiin. Kohteena olisivat tuolloin vaikeinta FH-muotoa sairastavat, jotka ovat perineet geenivirheen molemmilta vanhemmilta. Toistaiseksi ainoa tehokas hoito näille potilaille on ollut maksansiirto tai toistuva plasmafereesi.

- Geenihoito saattaa tuoda ratkaisun vaikean FH:n hoitoon, kunhan sitä vielä tutkitaan ja kehitellään entistä säädeltävämpään muotoon.