Aikuisten pahanlaatuisten aivokasvainten sädehoito

Uusia keskushermoston kasvaimia todettiin vuonna 1993 Suomen syöpärekisterin mukaan kaikkiaan 711, ja ne olivat syöpäkasvaimista naisilla seitsemänneksi ja miehillä kahdeksanneksi yleisimpiä. Miehet sairastuivat hieman naisia useammin (1). Aikuisilla esiintyvyyshuippu on 50 ja 70 ikävuoden välillä. Nuorissa ikäryhmissä, 15-34-vuotiailla, aivokasvaimet ovat kolmanneksi yleisin syöpäkuoleman syy (1). Viime vuosikymmeninä on kaikissa ikäryhmissä todettu aiempaa enemmän sekä aivokudoskasvaimia että meningeoomia. Diagnostiikan parantuminen ei selitä tätä täysin, sillä ilmaantuvuus kasvoi jo ennen tietokonetomografiakuvausten käyttöönottoa (2,3,4). Verisuoniperäisten kasvainten, ependymoomien ja kraniofaryngeoomien määrä on samana tarkasteluaikana pysynyt ennallaan.

Aivokasvaimista noin puolet on lähtöisin aivojen omista neuroektodermaalisista soluista eli gliaso-luista tai hermosoluista. Kasvaimista 15 % on lähtöisin sidekudoksesta, näistä tärkeimpänä ryhmänä meningeoomat, 15 % on aivohermojen schwannoomia ja hypofyysin adenoomia. Loput aivokasvaimista ovat metastaattisia (5). Aivokudoskasvainten pahanlaatuisuus jaetaan neljään asteeseen. Gliakudosperäisten matalan pahanlaatuisuusasteen kasvainten ennuste on verrattain hyvä. Korkean pahanlaatuisuusasteen (gradus III ja IV) kasvainten osuus on runsaat 40 % kaikista. Jos histologisessa kuvassa nähdään nekroosia, kyseessä on kaikkein huonoimman ennusteen kasvain, glioblastooma multiforme (gradus IV) ja ilman nekroosia anaplastinen astrosytooma (gradus III) (6).

Tässä artikkelissa käsitellään Turun yliopistollisen keskussairaalan onkologian klinikassa sädehoidolla hoidettujen aivokudoskasvainten hoitotuloksia ja ennusteeseen vaikuttaneita tekijöitä.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimuksessa analysoitiin 121:n histologisesti varmennetun ja vuosina 1988-94 sädehoitoon ohjatun potilaan sairauskertomustiedot. Oireiston kuvaamisessa käytettiin Färkkilän (7) esittämää jaotusta paikallis- ja yleisoireisiin. Paikallisoireet käsittivät aivohermopareesit sekä motoriikan, sensoriikan ja koordinaation häiriöt. Yleisoireita olivat epilepsia, henkisten toimintojen muutos, päänsärky, huimaus ja oksentelu.

Sädehoito toteutettiin 4 tai 6 MV:n fotoneilla, käyttäen kahta vastakkaista kenttää tai kolmea kenttää erillisen suunnitelman mukaisesti. Sädehoitoalue käsitti kasvaimen ja sitä ympäröivän ödeema-alueen, ja tervekudosmarginaali oli vähintään 2-3 cm. Sädehoitoa annettiin viitenä päivänä viikossa, 1,8-1,9 Gy/fraktio, keskimääräinen kokonaisannos 45-47 Gy. Tämän jälkeen hoitoa täydennettiin kasvainalueen käsittävällä noin 10 Gy:n lisäannoksella. Jos kokonaisannos jäi pienemmäksi kuin 40 Gy, hoito luokiteltiin palliatiiviseksi. Kolmelletoista potilaalle sädehoitoa ei voitu antaa huonon yleiskunnon vuoksi. Nämä potilaat on poistettu lopullisesta analyysistä.

Tilastollisessa analyysissä on käytetty Pearsonin khi2-testiä ja elinaika-analyysiä. Elinaika on laskettu sädehoidosta kuolinpäivään tai viimeiseen seurantapäivään (8). Ensin tarkasteltiin eri ennustekijöitä yksinään, jolloin elinaikafunktio estimoitiin Kaplan-Meierin rajatulomenetelmää käyttäen. Elinaikafunktioiden erojen merkitsevyyttä eri ryhmissä tarkasteltiin log-rank-testillä. Useamman ennustavan tekijän samanaikaiset tarkastelut toteutettiin suhteellisten ilmaantuvuuksien välttöaika -regressioanalyysillä (9), jolloin tutkittiin muuttujien arvoa itsenäisinä eloonjäämiseen vaikuttavina ennustavina tekijöinä. Tilastollisissa testeissä merkitsevyyden rajana käytettiin arvoa 0,05.

TULOKSET

Potilaista 55 % oli miehiä ja 45 % naisia ja potilaiden keski-ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli 17-78 vuotta). Paikallisoireita esiintyi 13 %:lla ja yleisoireita 54 %:lla. Molempia oirekuvia esiintyi samanaikaisesti 33 %:lla. Keskimääräinen oireiston kesto oli 2 kuukautta.

Diagnoosi perustui stereotaktiseen biopsiaan 23 %:lla (n = 28), kasvaimen osapoistoon 69 %:lla (n = 84) ja täydelliseen poistoon 7 %:lla (n = 9). Kasvaimet jakautuivat tasan oikea- ja vasenpuolisiin. Multippeli kasvain todettiin kymmenellä potilaalla (8 %). Kolmella potilaalla oli aiemmin hoidettu matalamman maligniteettitason aivokasvain.

Kasvaimen histologisen kuvan mukaan potilaat jaettiin kolmeen ryhmään. Histologialtaan graduksen III kasvain oli 38 %:lla, graduksen IV kasvain 52 %:lla ja sekatyyppiseksi luokiteltu gliooma 10 %:lla; viimeksi mainituissa kasvaimissa oli oligodendro-gliooman, oligoastrosytooman tai gemistosyyttisen astrosytooman piirteitä.

Diagnoosiin pääsemiseksi kaikille potilaille tehtiin tietokonetomografia ja osalle lisäksi magneettikuvaus. Kolmellatoista potilaalla (11 %) kasvain ei näkynyt tietokonekuvauksessa, mutta se oli todettavissa magneettikuvauksessa.

Keskimääräinen elinaika radikaalisädehoidon saaneilla (yli 40 Gy, n = 81) oli 18 kuukautta, palliatiivisen sädehoidon saaneilla (alle 40 Gy, n = 25) 7 kuukautta ja niillä potilailla, jotka eivät saaneet sädehoitoa, alle 2 kuukautta. Kuviossa 1 on esitetty sädehoidon saaneiden potilaiden viisivuotiseloonjäämisluku kasvaimen histologian mukaan. Paras tulos saatiin niillä potilailla, joiden kasvaimen histologia oli sekatyyppinen gliooma. Mitä nuorempia potilaat olivat, sitä pitempi oli elinaika hoidon jälkeen (kuvio 2). Alle 44-vuotiaiden keskimääräinen elinaika oli 30,0 kuukautta, 45-64-vuotiailla se oli 8,6 kuukautta ja 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla 6,6 kuukautta. Jos potilaan anamneesissa oli pitempiaikainen oireisto (yli 3 kk), keskimääräinen elinaika oli pitempi kuin akuuttiluonteisen oireiston vuoksi hoitoon tulleilla potilailla (kuvio 3). Potilailla, joilla oli kasvaimen aiheuttamia yleisoireita, keskimääräinen elinaika oli pitempi kuin potilailla, joilla oli vain paikallisoireita. Kuviossa 4 nähdään aivokasvaimen operaation laajuuden merkitys. Keskimääräinen elinaika hoidon jälkeen potilailla, joiden aivokasvain voitiin leikata joko täysin tai osittain, oli pitempi kuin potilailla, joilta voitiin ottaa pelkkä koepala. Paikallinen hoitovaste oli arvioitavissa radiologisesti tietokone- tai magneettikuvauksella 6 kuukautta sädehoidon jälkeen 64 potilaalta. Kuvantamistutkimuksessa todettu osittainen (n = 15) tai täydellinen (n = 13) hoitovaste merkitsi pitempää eloonjäämisaikaa. Puolet näistä potilaista oli elossa 5 vuotta hoidon jälkeen, kun vastaava osuus muista potilaista oli vain 9 %.

Yksimuuttuja-analyysissä muita tilastollisesti merkitseviä ennustekijöitä olivat potilaan hyvä yleiskunto sädehoidon jälkeen ja suurempi sädehoitoannos. Monimuuttuja-analyysin perusteella itsenäisiksi ennusteeseen vaikuttaviksi tekijöiksi jäivät oireiden kesto (p = 0,002), kasvaimen histologia (p = 0,001), sädehoitoannos (p = 0,001), kirurgisen leikkauksen laajuus (p = 0,030), sädehoitokentän koko (p = 0,040) ja hoitovaste (p = 0,040).

Sädehoidon aikana tai sen jälkeen kahdeksan potilasta sai epileptisiä kohtauksia ja kymmenellä potilaalla todettiin hoidon jälkeen jälkiödeema eli kohonnut aivopaineoireisto. Nämä hoidettiin onnistuneesti epilepsia- ja kortisonilääkityksellä. Myöhemmin kasvaimen uusiutuessa kahdeksan potilasta sai monisolunsalpaajahoitoa ja kahdeksalle potilaalle tehtiin uusintaleikkaus. Näiden potilaiden eloonjäämisessä ei todettu tilastollisesti merkittävää eroa muihin verrattaessa.

POHDINTA

Huolimatta aivokasvainten kuvantamisen sekä nukutus- ja leikkaustekniikan kehityksestä on pelkästään kirurgisesti hoidettujen aggressiivisten aivokasvainten ennuste edelleen huono: 5-vuotiseloonjäämisluku on alle 10 %, anaplastista astrosytoomaa sairastavien keskimääräinen elinaika on 2-3 vuotta ja glioblastooma multiformea sairastavilla potilailla 8-9 kuukautta (6,10,11). Aineistossamme potilailla, joille oli tehty diagnostinen leikkaus mutta joille ei voitu antaa sädehoitoa huonon yleiskunnon vuoksi, elinaika oli alle 2 kuukautta. Nämä potilaat olivat iäkkäämpiä kuin sädehoidon saaneet potilaat.

Korkean pahanlaatuisuusasteen kasvaimet ovat harvoin paikallisesti rajoittuneita. Tietokonekuvauksen ödeemavyöhykettä histologiseen kuvaan verrattaessa on voitu osoittaa kasvainsolujen tunkeutuvan myös ympäröivään ödeemavyöhykkeeseen (12). Magneettikuvaus antaa kasvaimesta luotettavampaa tietoa kuin tietokonekuvaus (13). Positroniemissiotomografialla (PET) pystytään osoittamaan tarkkaan kasvaimen laajuus ja rajat (14,15). FDG-PET-tutkimuksessa todettavan hypermetabolisen kasvaimen on havaittu merkitsevän lyhyempää eloonjäämisaikaa (7 kuukautta) kuin hypometabolisen kasvaimen (33 kuukautta) (16). PET-kuvauksen merkitystä aivokasvainten sädehoidon suunnittelussa tutkitaan klinikassamme.

Sädehoitoa on käytetty aivokasvainten hoidossa vuodesta 1896, pian röntgensäteiden keksimisen jälkeen. Nykyaikaisen laitteiston ja sädehoitotekniikan kehittymisen myötä on sädehoidon merkitys aivokasvainten hoidossa vahvistunut. Aiemmat tulokset ovat näyttäneet hoitotulosten paranevan sädehoidon kokonaisannoksen suurenemisen myötä (17,18). Suomen syöpärekisterin aineistossa eloonjäämisluku oli paras potilailla, joiden hoitona oli leikkaukseen yhdistetty sädehoito (19). Kokonaisannoksen ollessa yli 60 Gy tavanomaisella tai hyperfraktioidulla jaksotuksella eivät tulokset kuitenkaan enää parane (10,20). Yli 60 Gy:n sädeannoksiin liittyy suurempi vakavan aivonekroosin vaara (10,22). Taulukkoon 1 on koottu tuloksia eri annoksilla ja tekniikoilla toteutetuista hoitosarjoista. Tulosten vertailua vaikeuttaa potilasaineistojen erilaisuus, mutta nähtävissä on kuitenkin se, ettei annoksen suurentaminen yli 60 Gy:n pidennä potilaiden elinaikaa.

Kasvain voi myös esiintyä aivoissa multippelina. Tällöin tarvitaan koko aivojen sädehoitoa. Rajoitettu sädehoitovolyymi on paremmin siedetty kuin laajakenttähoito. Satunnaistetussa tutkimuksessa on osoitettu rajoitettuun sädehoitoon liittyvän paremman ennusteen kuin laajakenttäsädehoitoon (30). Myös oman aineistomme monimuuttuja-analyysissä pienempi hoitokenttä ennusti parempaa eloonjäämislukua, mutta se liittyy myös pienempiin ja yksittäisiin kasvaimiin.

Kasvaimen paikallinen uusiutuminen on ongelma, vaikka kokonaissädeannokset olisivat suuretkin. Jos kasvain uusii nopeasti, on uusintaleikkaus harvoin mahdollinen. Leviäminen aivojen ulkopuolelle on erittäin harvinaista (31,32). Aineistossamme sitä ei todettu yhdelläkään potilaalla.

Tärkeimmät tunnetut ennusteeseen vaikuttavat tekijät ovat kasvaimen histologinen kuva, potilaan ikä, yleiskunto, kirurgisen operaation laajuus ja oireiston pituus (29,33,34). Lupaava uusi ennustekijä on Ki67-positiivisuus, joka kuvastaa kasvaimen pahanlaatuisuutta ja huonoa ennustetta (35). Aineistossamme tilastollisesti merkittävät ennustekijät vastaavat aiemmin kirjallisuudessa esitettyjä havaintoja. Uusien ennustekijöiden kliinisen merkityksen selvittäminen on tärkeää.

Solunsalpaajahoidon käyttö aikuisten aivokasvainten hoidossa on ongelmallista. Meta-analyysin tulosten perusteella vain graduksen III kasvainta sairastavat potilaat hyötyvät sädehoidon ja solunsalpaajahoidon yhdistämisestä (36). Tutkimuksessamme ei tilastollisesti merkittävää eroa todettu sen mukaan, leikattiinko residiivikasvain vai annettiinko solunsalpaajahoitoa. Lisätutkimuksia kemoterapian merkityksestä liitännäishoitona kuitenkin tarvitaan.

Sädehoidon aikana, heti sen jälkeen tai parin kuukauden kuluttua sen loppumisesta potilaalla voi esiintyä päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua, kuumetta ja muita kasvaimen progressiota simuloivia paikallisia oireita (37). Oireet johtuvat aivoödeemasta ja hoitona ovat steroidit, joilla oireet lähes poikkeuksetta aina häviävät. Fenytoiini heikentää steroidien hyötysuhdetta, joten mikäli potilaalla on epileptisten oireiden vuoksi fenytoiinilääkitys, tarvitaan suurempia steroidiannoksia.

Lievä nekrotisoiva enkefalopatia ilmenee 6-8 viikon kuluttua hoidosta. Sen oireistoon kuuluu uneliaisuus ja taudin oireiden paheneminen. Mukana saattaa myös olla muisti- ja muiden psyykkisten toimintojen huonontumista. Myöhäisnekroosi ilmaantuu aikaisintaan puolen vuoden ja korkeintaan kolmen vuoden kuluttua sädehoidosta, ja se muistuttaa oireiltaan kasvaimen progressiota. Tietokonetomografia yleensä erottaa nekroosin ja kasvainresidiivin. Aineistossamme ei todettu myöhäisnekroosia, mutta havainnon luotettavuutta vähentää obduktioiden vähäinen määrä. Myöhäisnekroosin esiintyvyysriski kasvaa suhteessa sädehoidon kokonaisannokseen. Yleensä alle 60 Gy:n sädeannoksiin ei liity vakavia myöhäisnekrooseja. Aineistomme potilaiden saamien kokonaisannosten yhteydessä riski on siis hyvin vähäinen. Lapsilla todettua aivokasvainten sädehoitoon liittyvää meningeoomariskiä ei aikuisilla yleensä ole raportoitu ilmenneen (38).

Aggressiivisten aivokasvainten hoitoon on etsitty uusia tehokkaampia onkologisia hoitoja mm. kasvaimen sisään ruiskutettavasta interferonista (39), luuytimensiirron turvin jättiannoksin annettavasta solunsalpaajahoidosta (40) ja geeniterapiasta (41,42). Osaan näistä hoidoista liittyy suurempi komplikaatioriski kuin tavanomaisiin hoitoihin, joten ne soveltuvat yleensä vain nuorille ja hyväkuntoisille potilaille. Tällaisten potilaiden ennuste on tavanomaisissakin hoidoissa paras. Geeniterapiaa on käytetty aivokasvainten hoidossa vasta hyvin alustavissa tutkimuksissa, ja sen käyttö rajoittuu kliinisiin tutkimuksiin (42,43).

Lähisädetystä, jossa säteilylähde viedään kudoksen tai ontelon sisään lähelle kasvainta, on käytetty paikallisen sädeannoksen tehostamiseksi sekä primäärisädehoidossa että residiivikasvaimen hoidossa jo aiemmin annetun ulkoisen sädehoidon lisänä (44). Alustavien lupaavien tulosten jälkeen on tuloksia uudelleen kriittisemmin arvioitaessa kiinnitetty huomiota potilasvalintaan, joka vaikuttaa tuloksiin oleellisesti (45). Aivokudoskasvainten stereotaktinen sädehoito on alkamassa Turun ja Helsingin yliopistollisissa keskussairaaloissa. Siinä sädehoito annetaan eri puolilta kasvainta kiertävistä sädehoitokentistä niin, että hoitosäteet kohtaavat kasvaimessa. Näin hoitoannosta voidaan kasvattaa ja syöpäsolut saadaan tuhotuksi tehokkaammin kuin tavanomaisessa sädehoidossa aiheuttamatta vaurioita terveeseen kudokseen. Stereotaktinen sädehoito soveltuu parhaiten paikallisesti rajoittuneiden vähäisen maligniteetin aivokasvainten hoitoon. Kasvaimen volyymi on tärkeä ennustekijä: stereotaktisen hoidon onnistuneisuus pienenee kasvaimen volyymin suuretessa (46). Stereotaktista sädehoitoa pidetään nykyään lupaavampana ulkoista sädehoitoa täydentävänä hoitona kuin lähisädetystä (47). Tavanomaisella sädehoidolla saamamme tulokset ovat vertailukelpoisia muiden kirjallisuudessa julkaistujen, erilaisilla sädehoitomenetelmillä ja sädehoidon ja solunsalpaajahoidon yhdistelmillä saatuihin tuloksiin (taulukko 1).

KIRJALLISUUTTA