Aivohalvausriski verenpainelääkityillä avohoitopotilailla

Suomessa sairastuu vuosittain 12 000 (viimeisimpien arvioiden mukaan 14 000) potilasta aivohalvaukseen, joka on tärkeä ikääntyvän väestön toimintakykyä ja elämänlaatua heikentävä sairaus (1). Kohonnut verenpaine on aivohalvauksen merkittävin riskitekijä. Vaikka joka kymmenennellä suomalaisella on Kelan erityiskorvattavuus kohonneen verenpaineen lääkehoitoon (2), uusimmat selvitykset ovat osoittaneet, että vaikka verenpainetta hoidetaankin useammin ja tehokkaammin kuin ennen, vain noin 25 % pääsee suositusten mukaiseen hoitotavoitteeseen (3). Näin riski komplikaatioille on edelleen olemassa. Tässä tutkimuksessa arvioimme avohoidon lääkehoidossa olevien verenpainepotilaiden 1) riskiä sairastua aivohalvaukseen. Arviointiin käytimme yksinkertaista, Framingham-tutkimuksen tuloksiin perustuvaa riskiestimaattia (4). Samalla kysyttiin viimeisin 2) verenpainelukema ja potilaiden käyttämä 3) verenpainelääkitys, jonka mielekkyyttä pohditaan uusimman, aivohalvausriskin pienentämistä koskevan tutkimustiedon valossa.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Selvitystä varten suunniteltiin yksinkertainen lomake (erikseen miehille ja naisille), jonka perusteella voitiin arvioida aivohalvausriski iän (54-85, 0-10 pistettä), systolisen verenpaineen (0-10 pistettä), ja tupakoinnin (3 pistettä) sekä mahdollisen diabeteksen (3 pistettä), sydän- ja verenkiertoelinten sairauden (2 pistettä), eteisvärinän (6 pistettä) tai vasemman kammion hypertrofian (LVH, 4 pistettä) avulla. Riskin laskenta perustui Framingham-tutkimuksen riskitaulukon sovellukseen, jonka perusteella laskettujen pisteiden avulla voidaan taulukosta arvioida kyseisen potilaan prosentuaalinen riski sairastua aivohalvaukseen 10 vuoden aikana (4) (taulukko 1). Iän ja systolisen paineen antama pistemäärä vaihtelee välillä 0-10. Lisäksi lomakkeessa kysyttiin potilaan käyttämää verenpainelääkitystä (beetasalpaaja, diureetti, kalsiuminsalpaaja, ACE:n estäjä, ATR:n salpaaja, muu lääke) vastaanotolle tullessa, mahdollisia muutoksia vastaanotolta lähtiessä ja vastaanotolla mitattu verenpainelukema.

Selvitykseen pyydettiin osallistumaan (ilman erillistä korvausta) 273 avoterveydenhuollon lääkäriä eri puolilta Suomea. Näihin ottivat yhteyttä tutkimuksen käytännön järjestelyissä avustaneen lääkeyrityksen (Suomen MSD) lääke-esittelijät, jotka eivät muuten osallistuneet tutkimuksen läpivientiin. Lääkäreitä pyydettiin nimettömänä täyttämään tutkimuslomake tavallisen vastaanottokäynnin yhteydessä 10 peräkkäiselle verenpainelääkitystä käyttävälle potilaalleen, joilla ei ollut edeltävästi ollut aivovaltimotautikohtausta eli aivoinfarktia tai TIA-kohtausta. Lääke-esittelijät keräsivät täytetyt lomakkeet ja toimittivat ne tutkijoille tilastollisia analyysejä varten. Anonymiteetistä johtuen ei ollut mahdollista tehdä sinänsä mielenkiintoisia vertailuja maan eri osien välillä.

Tilastolliset analyysit suoritettiin NCSS-tilasto-ohjelmistolla (www.ncss. com) käyttäen deskriptiivistä statistiikkaa, ristiintaulukointia, ANOVAa ja t-testiä.

TULOKSET

Selvitykseen saatiin mukaan 2 384 potilasta aiotusta 2 730:sta. 240:lla ei ollut käytössä verenpaineeseen vaikuttavaa lääkitystä, joten heidät suljettiin pois. Lopullinen aineisto käsitti siis 2 144 potilasta, eli 79 % tavoitteesta. Potilaiden kliiniset piirteet käyvät ilmi taulukosta 2. Miehiä oli aineistosta 41 % ja naisia 59 %. Kolmannes oli iältään alle 60-vuotiaita ja 13 % yli 78-vuotiaita. Tupakoitsijoita oli koko aineistosta 12 %, josta miesten osuus oli selvästi korkeampi, 17 % ja naisten osuus 9 %.

Potilaista varsin suurella osalla eli 27 %:lla oli diabetes, miehistä 33 %:lla ja naisista 23 %:lla. Sydän- ja verisuonisairaus oli 26 %:lla, eteisvärinä 7 %:lla ja LVH 10 %:lla. Vastaanotolla mitatun systolisen verenpaineen mediaani oli 146 (interkvartiiliväli 136-160) mmHg ja diastolisen 85 (80-90) mmHg. Miesten systolinen verenpaine oli keskimäärin 148 mmHg ja naisten 151 mmHg (p = 0,02 sukupuolten välillä). Diastolinen verenpaine oli miehillä keskimäärin 86 mmHg ja naisilla 85 mmHg (p = 0,0003 sukupuolten välillä).

Systolinen verenpaine ylitti nykyisen hoitotavoitteen (< 140 mmHg) 68 % :lla potilaista (n = 1 459), naisista 70 %:lla (n = 888) ja miehistä 66 %:lla (n = 571, p = 0,03 naisiin verrattuna). Mediaani 10 vuoden aivohalvausriski (%, kvartiiliväli) oli miehillä 15 (8-22) ja naisilla 11 (5-23).

Verenpainelääkkeiden lukumäärä on esitetty kuviossa 1. Valtaosalla potilaista lääkkeitä oli käytössä korkeintaan kaksi, vain 15 %:lla lääkkeitä oli enemmän. Potilaiden käyttämä verenpainelääkitys (yksin tai osana yhdistelmää) on esitetty kuviossa 2. Viiden pääryhmän lääkkeistä eniten käytetty verenpainelääke oli beetasalpaaja, joka oli käytössä noin puolella potilaista. Muiden kuin pääryhmien lääkkeitä käytettiin vähän, alle 4 %. Eri lääkkeiden käyttö yksinään on esitetty taulukossa 3. Beetasalpaajien käyttö oli merkitsevästi tavallisempaa potilailla, joilla oli myös valtimotauti (72 % vs. 41 %, p < 0,0001). Diabeetikoista 71 %:lla oli käytössä joko ACE:n estäjä tai ATR:n salpaaja, muilla kuin diabeetikoilla 61 %:lla (p < 0,0001).

Niiden potilaiden osuus, joiden systolinen verenpaine oli tavoitteessa (alle 140 mm Hg), on kuviossa 3 esitetty käytössä olleen verenpainelääkityksen mukaan. Tämän perusteella tavoitteen saavuttaminen näytti riippumattomalta käytettyjen verenpainelääkkeiden lukumäärästä.

POHDINTA

Tässä avohoidossa tehdyssä selvityksessä todettiin verenpainelääkitystä saavilla potilailla varsin korkeita verenpainelukemia. Tähän liittyen myös laskennallinen aivohalvausriski oli suuri merkittävällä osalla potilaista. Aivohalvaus on monella tapaa merkittävin kohonneen verenpaineen komplikaatio, eikä hoitotilanne ole optimaalinen sen riskin pienentämisen kannalta. Näyttäisi siltä, että käytännössä on usein hyväksytty korkeampi verenpainetaso kuin hoitosuosituksissa, joskin on muistettava, että tässä tutkimuksessa verenpaine mitattiin vastaanotolla. On kuitenkin todennäköistä, että tämäntyyppiseen tutkimukseen osallistuu tavallista motivoituneempia lääkäreitä, ja tulokset ovat ennemminkin tavanomaista parempia kuin huonompia. Verenpainelääkitys heijastelee nykyistä käytäntöä, eli pääosin 1-2 lääkkeen käyttöä, joissa beetasalpaajan osuus on merkittävä. Tämän lääkeryhmän käyttö kohonneen verenpaineen ensisijaisena lääkkeenä muilla kuin sepelvaltimotautia tai sydämen vajaatoimintaa sairastavilla on viime aikoina kohdannut selvää kritiikkiä (16-18).

TUTKIMUKSEN RAJOITUKSIA JA VAHVUUKSIA

Selvityksen vahvuuksia ovat suuri potilasjoukko eri puolilta Suomea ja keskittyminen aivohalvausriskin arvioon, joka on jäänyt vähemmälle huomiolle. Tutkimuksen heikkoutena voidaan pitää sitä, että verenpainearvo perustuu vastaanotolla tehtyyn mittaukseen. Kotimittausten ja ambulatoristen mittausten aikakaudella kuitenkin helposti unohtuu se, että käsitys verenpaineesta valtimotautien riskitekijänä perustuu jo Framingham-tutkimuksen ajoilta nimenomaan vastaanotolla mitattuihin ja usein kertamittauksiin (6). Muun muassa suomalaisessa pitkäaikaisseurannassa vastaanoton kertamittaus ennusti kuolemanriskiä yli 30 vuoden seurannassa (7). Käytetyn taulukon aivohalvauksen riskiä kuvaava prosenttiarvo on suuntaa antava ja todennäköisesti liioittelee riskiä erityisesti korkean riskin ryhmässä (8), mikä on hyvä ottaa huomioon tulkinnassa. Riskitaulukko on kuitenkin helppo ja nopea käyttää, ja se perustuu saatavilla oleviin kliinisiin tietoihin. Prosentuaalinen aivohalvausriski auttaa kliinikkoa päätöksenteossa ja saattaa motivoida potilasta sekä riskitekijöihin perustuvaan elintapojen muutokseen että lääkehoitoon.

AIVOHALVAUS JA VERENPAINE

Aivohalvauskuolleisuus on vähentynyt merkittävästi viimeisten vuosikymmenten aikana kuten tässä lehdessä julkaistavassa Pia Pajusen ja työryhmän artikkelissa ilmenee. FINSTROKE-aineiston perusteella kuolleisuus väheni 1983-97 välisenä aikana Kuopion alueella 49 % miehillä ja 46 % naisilla ja Turun seudulla 33 % miehillä ja 42 % naisilla. Myös ensimmäisen aivohalvauksen ilmaantuvuus väheni miehillä 2 % ja naisilla 1,7 % vuosittain 15 vuoden aikana (9).Väestön ikääntyessä sairastuneiden lukumäärä kuitenkin kasvaa ja eräiden arvioiden mukaan saattaa kaksinkertaistua vuoteen 2030 mennessä (10). Aivohalvauksen tärkein riskitekijä on kohonnut verenpaine, ja se on WHO:n mukaan yleisin hoidettavissa oleva kuolleisuuden aiheuttaja kehittyneissä maissa (11). Systolinen verenpaine ylitti tässä selvityksessä nykyisen hoitotavoitteen (systolinen paine alle 140 mm Hg) 68 %:lla potilaista. Tulos on jonkin verran parempi kuin tänä vuonna julkaistussa 1 130 suomalaista terveyskeskuspotilasta käsittäneessä tutkimusaineistossa, jossa 78 % miehistä ja 74 % naisista ei yltänyt hoitotavoitteeseen (3).

ERI VERENPAINELÄÄKKEET AIVOHALVAUKSEN ESTOSSA

Aivohalvausriskin vähentämisessä on keskeistä käyttää verenpainetta tehokkaasti ja mahdollisimman vähin sivuvaikutuksin pienentävää lääkitystä. On myös edullista, jos lääkkeellä olisi verenpaineen laskusta riippumattomia vaikutuksia. "Parhaan" verenpainelääkkeen asemasta on aika ajoin käyty kiivasta väittelyä, ja pontta ovat antaneet lääkkeiden väliset vertailututkimukset, joiden tulokset kaikilta osin eivät kuitenkaan ole olleet yksiselitteisiä (12). Väittelyyn vaikuttavat tietysti myös lääketeollisuuden välinen kilpailu ja markkinointipyrkimykset. On kuitenkin muistettava, että suurimmalla osalla potilaista tarvitaan lääkeyhdistelmää, ja näin kiistely on osin keinotekoista (13,14). Verenpainelääkkeiden käyttöprofiili on joka tapauksessa muuttumassa (2).

Beetasalpaajien käyttö verenpainelääkkeenä on edelleen runsasta myös ensisijaislääkkeenä ja potilailla, joilla ei ole sepelvaltimotautia. Tässä tutkimuksessa beetasalpaaja oli käytössä puolella potilaista, joskin merkitsevästi enemmän niillä potilailla, joilla oli myös valtimotauti. Vaikka metoprololi osoittautui aikanaan diureettia paremmaksi MAPHY-tutkimuksessa (15), beetasalpaajien käyttö verenpainelääkkeenä on viime aikoina kohdannut voimakasta kritiikkiä (16). Yli 60-vuotiaita verenpainepotilaita koskeneessa meta-analyysissa (17) beetasalpaaja näytti muita verenpainelääkkeitä tehottomammalta, ja tuoreen ruotsalaistutkimuksen mukaan atenololi vaikutti muita verenpainelääkkeitä huonommalta päätetapahtumien estossa aivohalvauksia lukuun ottamatta (18).

Diureettihoidon aivohalvauksia vähentävä vaikutus on kiistaton, ja pieniannoksisena hoidolla on myös vähän sivuvaikutuksia. Diureettihoito on myös edullista. Ongelma on lähinnä se, että diureetti yksinään ei useinkaan riitä. Sitä on kuitenkin suositeltu lähes rutiininomaiseksi komponentiksi verenpainelääkeyhdistelmiin (14).

Vielä 90-luvun puolivälissä kalsiuminestäjien asemasta ja mahdollisista haitoista kiisteltiin (19). Uusissa meta-analyysissä kalsiuminestäjähoidolla on kuitenkin todettu aivohalvausriskin väheneminen verrattuna diureettiin ja beetasalpaajaan (13), tai lisätehoa (dihydropyridiiniryhmän kalsiuminestäjät) aivohalvauksen estossa verrattuna muihin lääkkeisiin (beetasalpaajat, diureetit ja ACE:n estäjät ryhmänä) (20). Yksittäisistä tutkimuksista Syst-Eur-tutkimuksessa todettiin selvä aivohalvauksien vähentyminen systolisen verenpaineen hoidossa nitrendipiinillä (21).

ACE:n estäjätutkimuksista saadut tulokset ovat aivohalvauksen eston kannalta ristiriitaisia. HOPE-tutkimuksen ramipriiliryhmässä ensimmäiset aivohalvaukset vähenivät (22). Osanottajat olivat pääasiassa korkean riskin normotensiivisiä sydänpotilaita ja on arveltu, että tulos on saattanut osaltaan johtua sydänperäisen emboliariskin pienenemisestä (23). PROGRESS oli sekundaripreventiotutkimus aivovaltimotautipotilailla. Siinä ACE:n estäjähoito yksinään ei merkitsevästi vähentänyt aivohalvauksia. Sen sijaan ne vähenivät ACE:n estäjä perindopriilin ja diureetti indapamidin yhdistelmähoidolla (24). PROGRESS-tutkimuksessa ei ollut pelkkää diureettia saanutta ryhmää, mutta aiemmin PATS-tutkimuksessa indapamidi- monoterapialla saavutettiin aivohalvausriskin väheneminen (25). Mittavassa ALLHAT-tutkimuksessa diureettihoito oli aivohalvauksen estossa tehokkaampaa kuin ACE:n estäjähoito (26). Potilaista suuri osa oli kuitenkin afro-amerikkalaisia, joilla reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkkeet ovat tehottomampia (27). ANBP2-tutkimuksen iäkkäillä verenpainepotilailla (65-84-vuotiaita) ACE:n estäjän ja diureetin välillä ei ollut eroa aivohalvausten estossa, vaikkakin ACE:n estäjä vähensi tehokkaammin kaikkia valtimotautitapahtumia (28). Brittiläisen meta-analyysin mukaan aivohalvauksen jo sairastaneilla diureettihoito yksinään tai yhdistelmänä ACE:n estäjän kanssa pienensi uuden aivohalvauksen riskiä, sen sijaan pelkkä ACE:n estäjä tai beetasalpaaja ei vaikuttanut riskiin (29).

ATR:n salpaajatutkimuksia koskevassa meta-analyysissä nimenomaan aivohalvaukset vähenivät (30). SCOPE-tutkimuksessa aivohalvaukset vähenivät lumehoitoon verrattuna (31). LIFE-tutkimus osoitti ATR:n salpaaja losartaanin tehon verrattuna beetasalpaaja atenololiin noin 9 000 verenpainepotilaalla, joilla lisäksi oli LVH suuren riskin merkkinä. Huolimatta likimain samansuuruisesta verenpaineen laskusta, losartaanipohjaista hoitoa saaneilla aivohalvausriski oli pienempi (32). Suurimmalla osalla potilaista kummassakin ryhmässä oli käytössä myös diureetti. VALUE-tutkimuksessa kalsiuminsalpaaja amlodipiini ja ATR:n salpaaja valsartaani eivät olleet merkitsevästi erilaisia estämään vaskulaaritapahtumia ja kuolleisuutta (33). Tämä siitä huolimatta, että verenpaine aleni enemmän amlodipiiniryhmässä. MOSES-tutkimuksessa puolestaan ATR:n salpaaja eprosartaani pienensi uuden aivohalvauksen tai TIA-kohtauksen riskiä verrattuna kalsiuminestäjä nitrendipiiniin (joka vähensi aivohalvauksia lumeeseen verrattuna Syst-Eur-tutkimuksessa, 21) potilailla, joilla oli oireinen aivovaltimotauti (34). MOSES-tutkimuksessa verenpaineen lasku oli samansuuruinen kummassakin ryhmässä.

Kahden ATR:n salpaajatutkimuksen tulos siis viittaa siihen, että nämä lääkkeet pienentäisivät aivovaltimotapahtuman riskiä riippumatta verenpaineen laskusta. Yksi mahdollinen selitys on ATR:n salpaajien diabeteksen puhkeamista (32, 33) ja eteisvärinää (35) estävä vaikutus.

Onko verenpainelääkkeen valinnalla siis väliä aivohalvauksen estossa (36)? Ainakin lyhyellä tähtäimellä verenpaineen laskulla on keskeinen asema preventiossa. Tuoreessa päivitetyssä meta-analyysissä (yli 188 000 potilasta ja 6 800 aivohalvausta) havaittiin, että 10 mmHg:n verenpaineen lasku vähentää aivohalvausriskiä 30 %:lla ja mitä suurempi on verenpaineen lasku, sitä suurempi hyöty saavutetaan (37). Kuitenkin pitkän ajan kuluessa - jota kohonneen verenpaineen hoito aina on - on lääkkeen ominaisuuksilla kasvava merkitys (14). Tähän liittyvät mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset, mutta myös esimerkiksi diabeteksen tai eteisvärinän estyminen. Myös muiden riskitekijöiden (dyslipidemia, tupakointi) hoidon merkitystä on aiheellisesti korostettu (38). Aivohalvauksen estossa yksiselitteisimpiä tuloksia on saatu diureeteilla, kalsiuminsalpaajilla ja ATR:n salpaajilla, sen sijaan beetasalpaajien teho näyttää heikommalta. ACE:n estäjät vaikuttaisivat tehokkailta vain yhdistelmähoidossa diureetin kanssa. Poikkeuksena tästä on kuitenkin HOPE-tutkimus, jossa oli mukana pääosin normotensiivisiä sydänpotilaita. Lääkkeiden eroja on äskettäin pyritty selittämään eri lääkkeiden vaikutuksilla angiotensiini II:n muodostukseen (23). Teorian mukaan angiotensiini II:n tasoa nostavat lääkeaineet (kuten diureetit, kalsiuminsalpaajat ja ATR:n salpaaajat) aktivoisivat kollateraalisuonia ja näin vähentäisivät aivojen kudosvauriota iskemia-alueella.

Tämän selvityksenkin perusteella lääkeyhdistelmien käyttö on puutteellista, valtaosalla potilaista oli käytössä 1-2 lääkettä. Vaikka verenpainetavoitteeseen pääsy näytti olevankin riippumatonta lääkkeiden määrästä (nyt useampaa lääkettä käyttävällä todennäköisesti hankalampi tilanne), kokonaisuuden kannalta paras hyöty saavutettaneen, kun tehostetaan nimenomaan 1-2 lääkettä käyttävien hoitoa. Kun edullinen ja aivohalvauksen eston kannalta ilmeisen hyödyllinen pieniannosdiureetti oli käytössä vain runsaalla kolmanneksella potilaista, looginen parannus olisi erityisesti sen lisääminen hoitoon, varsinkin kun kiinteiden kombinaatioiden käyttö ei edes lisää tablettien lukumäärää. Ylipäänsä yhdistelmiä käytettäessä pitää pyrkiä vaikutusmekanismin kannalta järkevään kombinaatioon (ks. kohonneen verenpaineen Käypä hoito -suositus, 39).

YHTEENVETO

Avohoidossa olevien lääkittyjenkin verenpainepotilaiden aivohalvausriski on tämän selvityksen mukaan merkittävä ja lähes 70 %:lla verenpainetaso on liian korkea. Aivohalvausriskin pienentämisen kannalta käytetty lääkehoito ei ole optimaalista, erityisesti on syytä pohtia, olisiko beetasalpaajien käyttöä tarpeen edelleen pienentää (ensimmäisenä tai toisena lääkkeenä, ellei erityisindikaatioita) ja lisätä diureettien, ATR:n salpaajien ja kalsiuminestäjien käyttöä. Suurin osa potilaista tarvitsee kuitenkin yhdistelmälääkehoitoa, jonka yhdeksi osaksi usein sopii pieniannosdiureetti.