Voiko syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian mahdollisuuden sulkea pois verikokeilla?

Syvän laskimotukoksen (SLT) kliininen dia-gnoosi on epäluotettava (1). Toteamatta ja siten hoitamatta jäänyt laskimotukos voi johtaa posttromboottiseen oireyhtymään säärihaavaongelmineen. Jos potilaalla ilmenee keuhkoembolia (KE), seurauksena voi olla jopa kuolema. Myös hoito on altis komplikaatioille (2), eikä kaikkia tukosepäilyjä näin ollen voida hoitaa "varmuuden vuoksi". Laskimoiden varjoaineröntgenkuvaus on yhä SLT:n diagnostiikan "kultainen standardi". Se on kuitenkin kajoava ja melko kallis tutkimus, joka on etenkin päivystysaikana rajoitetusti käytettävissä. Varjoaine voi lisäksi aiheuttaa sivuvaikutuksia. Vaihtoehtoiset menetelmät, kuten kaikututkimus ja impedanssipletysmografia, eivät pysty sulkemaan pois pohkeen alueen syvää laskimotukosta. Siksi tutkimus joudutaan joko lähipäivinä uusimaan tai sitä pitää täydentää laskimokuvauksella, jotta hoidosta voitaisiin turvallisesti pidättäytyä (3). Keuhkoembolian diagnostiikassa pulmonaaliangiogra-fiaan pätee paljolti sama kuin laskimokuvaukseen.

Olisi ihanteellista kyetä sulkemaan syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian mahdollisuus pois yksinkertaisella, nopealla ja herkällä verikokeella. Lukuisien ehdokkaiden (4) joukossa lupaavimmalta vaikuttaa plasman D-dimeeri (DD), fibriinin hajoamistuote, jota muodostuu tromboosiin liittyvän jatkuvan spontaanin fibrinolyysin vuoksi. Yksinkertaiset ja nopeat lateksimenetelmät eivät kuitenkaan ole olleet riittävän luotettavia. Niitä tarkemmat ELISA-menetelmät taas eivät ole soveltuneet päivystyskäyttöön (5).

Koagulaation ja fibrinolyysin lisäksi laskimotukoksessa aktivoituvat vaihtelevassa määrin myös inflammatoriset parametrit, kuten CRP. Kolmessa SLT-aineistossa CRP:n herkkyys oli 100 %, 100 % ja 72 %, kun viitealueen rajana oli 10 mg/l (6,7,8). Omassa tutkimuksessamme pyrimme selvittämään, pystytäänkö lateksi DD -testin puutteet SLT:n diagnostiikassa korjaamaan liittämällä siihen CRP-määritys.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimukseen otettiin 126 potilasta, jotka tulivat Vaasan keskussairaalan päivystyspoliklinikkaan alaraajan SLT:n epäilyn vuoksi toukokuun 1994 ja helmikuun 1995 välisenä aikana. Diagnostisena tutkimuksena tehtiin laskimoiden varjoaineröntgenkuvaus (n = 56), kaikututkimus (n = 41) tai molemmat (n = 28). Tutkimuksen suoritti se radiologi, jolle tutkimus työjärjestyksen tai päivystysvuoron perusteella kuului. Diagnoosikriteerit olivat yleisesti hyväksytyt (3). Epäselvissä tapauksissa tutkijat varmistivat radiologilta vielä jälkeenpäin, oliko löydöstä pidettävä varmana vai pelkkänä epäilynä. Jos kaikututkimus ei ollut diagnostinen, tehtiin lisätutkimuksena laskimokuvaus, ellei muuta ilmeistä selitystä oireistolle (lihaksen hematooma, rupturoitunut Bakerin kysta ym.) löytynyt. Normaalin kaikututkimuslöydöksen katsottiin sulkevan pois syvän laskimotukoksen mahdollisuuden myös, jos oireisto oli proksimaalinen (polven ja/tai reiden alueelta). Tutkimuksesta suljettiin pois 15 potilasta: 11:lle pohkeen alueen oireista kärsivälle potilaalle ei ollut tehty laskimokuvausta normaalin kaikututkimuslöydöksen jälkeen, kolmella potilaalla laskimokuvauksen tulos oli epävarma ja yhdelle potilaalle ei ollut tehty mitään kuvantamistutkimusta. Jäljelle jääneiden 111 potilaan kliiniset tiedot on kuvattu taulukossa 1.

Päivystyspoliklinikassa otettiin verinäyte plasman DD- ja CRP-määrityksiä varten. Näytteen työvuoronsa mukaisesti kulloinkin analysoinut laboratoriohoitaja ei tiennyt kuvantamistutkimusten tulosta. Plasmanäytteistä tutkittiin CRP immunokemiallisella menetelmällä (Orion Diagnostica, Suomi) ja DD lateksiagglutinaatiotestillä (Diagnostica Stago, Ranska). Lateksi DD -määrityksen raja-arvona oli 500 mg/l. CRP-arvoja, jotka olivat suurempia kuin 5 mg/l, pidettiin korkeina.

TULOKSET

Syvä laskimotukos todettiin 47 potilaalta (42 %) (taulukko 2) ja suljettiin pois 64:ltä (58 %) aineiston 111 potilaasta. SLT-potilailla CRP:n mediaani oli 32 mg/l ja vaihteluväli 0-175 mg/l. DD-arvon mediaani oli 2-4 mg/l ja vaihteluväli < 0,5:stä 16-32 mg/l:aan. Molemmat testit olivat alle raja-arvon kahdeksalla SLT-potilaalla (17 %).

Kun aineisto ryhmiteltiin oireiston keston mukaan, ilmeni, että niillä 19 potilaalla, joilla oireisto oli kestänyt 2-6 päivää, oli kaikilla ainakin toinen testitulos poikkeava (taulukko 3).

Kun aineisto ryhmiteltiin tukoksen sijainnin mukaan, todettiin kummankin testin tulos normaaliksi kuudella niistä 12 potilaasta, joilla tukos oli distaalinen, eli sijaitsi polven alapuolella. Proksimaalinen tukos oli 35 potilaalla, ja tässä ryhmässä kummankin testin tulos oli normaali vain kahdella potilaalla.

Molempien testien tulokset olivat alle raja-arvon noin kahdella kolmasosalla niistä 64 potilaasta, joilla ei todettu tukosta (taulukko 4).

DD:n, CRP:n ja niiden yhdistelmän herkkyys, tarkkuus sekä positiivinen ja negatiivinen ennustearvo on esitetty taulukossa 5.

POHDINTA

Oma tutkimus

Lääkärille olisi käytännön työssä suuri helpotus, jos syvän laskimotukoksen mahdollisuus kyettäisiin luotettavasti sulkemaan pois yksinkertaisella verikokeella. Omassa tutkimuksessamme plasman lateksi DD ja CRP eivät yhdistettyinäkään osoittautuneet tähän tarkoitukseen riittävän luotettaviksi menetelmiksi: CRP:n ja DD:n yhdistelmä antoi SLT-potilasryhmässä vääriä negatiivisia tuloksia 17 % ja koko aineistossa yhdistetyn testin negatiivinen ennustearvo oli vain 84 %. Potilaalla, jonka oireet olivat alaraajassa, oli siis edelleen 16 %:n riski sairastaa laskimotukosta, vaikka molempien testien tulos oli negatiivinen. Testi oli luotettavampi, jos tukos oli proksimaalinen tai jos oireet olivat jatkuneet kauemmin kuin vuorokauden mutta vähemmän kuin viikon. Ilmiöt ovat ymmärrettäviä, sillä proksimaalinen tukos on suurempi kuin distaalinen ja spontaanin fibrinolyysin ja inflammaation käynnistymiseen ja sammumiseen kuluu aikansa.

Tällä tutkimuksella on rajoituksensa: ihanteellisinta olisi ollut tehdä kaikille potilaille laskimoiden varjoaineröntgenkuvaus. Aineiston koko ei salli pitkälle meneviä alaryhmäanalyysejä. Alaryhmäjako oireiston keston perusteella päätettiin vasta analyysivaiheessa.

D-dimeeri syvää laskimotukosta tai keuhkoemboliaa epäiltäessä

Runsaan kymmenen viime vuoden aikana on tehty lukuisia tutkimuksia D-dimeerin käyttökelpoisuudesta syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian diagnostiikassa. Tulokset eroavat toisistaan melko paljon monestakin syystä (taulukko 6).

Suurin osa tutkimuksista on tehty ELISA- tai lateksimenetelmillä. ELISA-menetelmät ovat työläitä ja kalliita, mutta kohtalaisen tarkkoja. Lateksimenetelmät ovat halpoja, yksinkertaisia ja nopeita, mutta epäluotettavampia. Bounameauxin ym. katsauksessa (5) on yhdistetty vuoteen 1993 mennessä julkaistut tutkimukset (taulukko 7). ELISA-menetelmien herkkyys oli siis sekä SLT:n että KE:n osalta noin 97 % (3 % tukospotilaista on testissä negatiivisia) ja negatiivinen ennustearvo noin 95 % (5 %:lla testissä negatiivisista on silti tromboembolinen tauti). Lateksimenetelmät osoittautuivat liian epäluotettaviksi.

Muutaman viime vuoden aikana on esitelty useita uusia DD-testejä (9-17), joiden tuloksien on osoitettu korreloivan ELISA-testillä saatuun tulokseen hyvin. Testien käytöstä on saatu hyviä tuloksia myös kliinisissä aineistoissa (taulukko 8). Tuloksia on kuitenkin vielä niukalti, osin vasta kongressiraportteina. Testien keskinäistä paremmuutta ei myöskään ole mahdollista arvioida. Testien välisten mahdollisten erojen osoittaminen tukosdiagnostiikassa vaatisikin laajoja potilasaineistoja.

Ovatko uudet testit tarpeeksi hyviä rutiinikäyttöön?

DD-testejä on tutkimuksissa verrattu parhaimpiin käytettävissä oleviin menetelmiin, ns. kultaisiin standardeihin (laskimokuvaus ja pulmonaaliangiografia) tai niitä epävarmempiin menetelmiin. Vertailun kohteetkaan eivät ole täysin erehtymättömiä, joten täysin identtisiä tuloksia ei DD-testeiltä ole mielekästä edes edellyttää.

Diagnostinen päätöksentekoprosessi etenee usein moniportaisesti siten, että aluksi tehdään seulontaluonteinen, yksinkertaisempi tutkimus ja vasta myöhemmin tarvittaessa luotettavampi tutkimus. Selvä pyrkimys tähän suuntaan on viime vuosina ollut havaittavissa myös esimerkiksi SLT:n diagnostiikassa.

Jotta DD-testi olisi käyttökelpoinen seulontamenetelmä, viitealueen raja-arvoksi on yleensä valittu taso, jossa testin herkkyys on vielä miltei täydellinen, mutta spesifisyys ei pienene liiaksi. Tällainen raja-arvo on noin 500 myyg/l, kun kyseessä ovat avohoidossa olevat potilaat. Sen sijaan aineistoissa, jotka koostuvat syöpä-, infektio-, trauma- tai leikkauspotilaista, esiintyy vääriä positiivisia DD-arvoja runsaammin, jolloin testin spesifisyys ja siten käyttökelpoisuus olennaisesti vähenee (5).

DD-testissä jää havaitsematta etenkin pohkeen alueen tukoksia, samoin (omankin aineistomme perusteella) subakuutteja tukoksia. On mahdollista, mutta ei osoitettu, että näiden kliininen merkitys on vähäisempi kuin DD-testissä esille tulevien tukosten.

Uuden polven DD-testit ovat siis lupaavia syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian seulontatutkimuksia. Negatiivinen tulos sulkee pois venöösin tromboembolisen taudin mahdollisuuden kohtalaisen luotettavasti. Positiivinen tulos vaatii varmistuksen. Jo nykyäänkin testeillä on omat rajatut käyttöaiheensa. Tällaisia ovat mm. tilanteet, joissa kuvantamistutkimuksesta muutoin kokonaan luovuttaisiin kliinisen epäilyn vähäisyyden, kuvantamistutkimuksen vasta-aiheiden (varjoaineallergia ym.) tai saatavuusongelmien vuoksi. Toisaalta DD-tutkimusten luotettavuuskin saattaa olla eri luokkaa suuressa ja pienessä laboratoriossa.

Ennen kuin uusia DD-testejä voidaan suositella laajamittaiseen rutiinikäyttöön, tarvitaan vielä lisää tutkimuksia, joissa uusia DD-testejä verrataan tavanomaisiin diagnoosimenetelmiin. Lisäksi tarvitaan vertailevia prospektiivisia hoitotutkimuksia, jotta nähdään, onko testien suorituskyvyn vähäisillä rajoituksilla epäsuotuisia kliinisiä seuraamuksia.

KIRJALLISUUTTA