Krooninen yskä tarkoittaa yli kahdeksan viikkoa kestänyttä yskää (1). Yleensä sitä ylläpitää yksi tai useampi hoidettava taustasairaus, kuten astma, ruokatorven refluksitauti tai krooninen nuha. Mikäli taustasairauden hoito ei tuo riittävää apua, tilaa kutsutaan refraktoriseksi krooniseksi yskäksi. Mikäli taustasairautta ei kattavista tutkimuksista huolimatta löydy, tilaa kutsutaan selittämättömäksi krooniseksi yskäksi. Näitä kahta tilaa yhdessä voidaan kutsua lyhenteellä RUCC (Refractory or unexplained chronic cough) (kuvio 1). Kaikista kroonista yskää potevista sen osuus on 7–21 % (2).

RUCC on voimakkaasti elämänlaatua heikentävä tauti, joka johtaa usein toistuviin lääkärikäynteihin. RUCC:n diagnosointi vaatii tekijältään perehtyneisyyttä krooniseen yskään. Mikäli taustasairauksia ei tutkita perinpohjaisesti tai niiden hoito on puutteellista, potilas voi saada virheellisesti RUCC-diagnoosin (2).

Mahdollisuudet hoitaa RUCC:tä ovat tähän saakka olleet rajalliset. Lääkkeellisenä hoitona on kokeiltu off-label-tyyppisesti neuromodulaattoreita, kuten gabapentiinia, pregabaliinia ja opioideja. Lääkkeettömänä hoitona on kokeiltu monimuotoista puheterapiaa (1). Kroonisen yskän lääketutkimus on ollut viime vuosina kiivasta. P2X3-reseptorin vastavaikuttajista ensimmäisenä kliiniseen käyttöön on tullut gefapiksantti. Nämä lääkkeet estävät adenosiinitrifosfaatin signaalivaikutuksen hengitysteiden aistivissa C-säikeissä ja hillitsevät näin yskän refleksikaaren toimintaa. P2X3-reseptori on ATP:n aktivoima ionikanava, ja se osallistuu myös makuaistimuksen syntyyn (3).

Käyttöaiheet, vasta-aiheet, annostelu ja yhteisvaikutukset

Gefapiksantti on tarkoitettu vain aikuisten RUCC:n hoitoon. Sitä on käytettävä varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sulfonamideille. Tavanomaista suuremmilla annoksilla gefapiksanttihoitoon on liittynyt happisaturaation alentumista hoitamattomassa uniapneassa. Siksi keskivaikea tai vaikea uniapneatauti tulisi hoitaa asianmukaisesti ennen lääkkeen aloittamista. Tämä on suositeltavaa siitäkin syytä, että hoitamaton uniapnea voi olla kroonisen yskän taustasairaus.

Annostelu on 45 mg:n tabletti kahdesti päivässä. Koska lääkettä erittyy munuaisten kautta, vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa annos lasketaan 45 mg:aan kerran päivässä. Gefapiksantilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa (4).

Kliiniset lääketutkimukset annoksella 45 mg kahdesti päivässä

Gefapiksantista on julkaistu kolme faasi III -tutkimusta (5). Potilaat ovat edustaneet vähintään keskivaikeaa RUCC:tä, sillä sisäänottokriteereihin kuului VAS-viivalla (visual analogy scale) arvioitu yskän vaikeusaste yli 40/100 mm. Tutkimusten ensisijainen päätemuuttuja on useimmiten ollut objektiivisesti mitattu 24 tunnin yskätiheys. Toissijaisesti on mitattu subjektiivista yskän vaikeusastetta ja yskän vaikutusta elämänlaatuun.

Tutkimuksia ovat leimanneet suuret vasteet plasebolle. Esimerkiksi 24 tunnin yskätiheyttä plasebo vähensi arvosta 22,8/tunti arvoon 10,3/tunti ja gefapiksantti arvosta 18,2 arvoon 7,1/tunti (3). Gefapiksantin vaikutukset plaseboon verrattuna on kuvattu taulukossa 1. Nämä tutkimukset ovat kestäneet 12–24 viikkoa, mutta vuoden ajan jatketut tutkimukset viittaavat siihen, että gefapiksantin teho säilyy ainakin sen verran (6,7).

Faasi IIIb -tutkimus RUCC-potilailla, joiden tauti oli alkanut enintään 12 kuukautta aiemmin, antoi samanlaisia tuloksia (8). Faasi IIIb -tutkimus naispuolisilla RUCC-potilailla, jotka kärsivät yskän aiheuttamasta virtsankarkailusta, osoitti, että gefapiksantti vähentää karkailua ja parantaa kliinisesti merkittävästi siihen liittyvää elämänlaatua (9).

Vaikutusmekanisminsa vuoksi gefapiksantti aiheuttaa makuaistimukseen liittyviä sivuvaikutuksia 54–78 %:lle potilaista. Tavallisinta on dysgeusia (jatkuva epätavallinen maku suussa tai maun muuntuminen toisenlaiseksi), harvemmin makuaistin heikentyminen tai häviäminen. Haittavaikutuksen vuoksi lääkitys on jouduttu lopettamaan 9–18 %:lla tutkituista. Makuhaitat ovat hävinneet keskimäärin viiden päivän kuluttua lääkkeen lopettamisesta. Vakavien haittavaikutusten esiintyminen on ollut samaa luokkaa kuin plasebolla. Yhtään lääkkeeseen liittyvää kuolemaa ei ole raportoitu (3,6,8).

Kuka todennäköisesti hyötyisi gefapiksantista?

Vaikka gefapiksantti on kaikkien yskämuuttujien kohdalla tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuin plasebo, keskimääräinen vaste lääkkeelle on ollut vähäisempi kuin pienin kliinisesti merkittävänä pidetty vaikutus (taulukko 1). Siksi on tarpeen yrittää etsiä potilasryhmiä, jotka erityisesti hyötyisivät gefapiksantista.

Faasi III -tutkimuksissa havaittiin, että vaste lääkkeelle oli parempi niillä potilailla, joiden yskä oli lähtötilanteessa ollut vaikeampi (VAS ≥ 60/100 mm) (3). Kliinisiin lääketutkimuksiin valikoituu kuitenkin usein homogeeninen aineisto, ja ne edustavat mahdollisesti vain kymmentä prosenttia tietyn tautiryhmän potilaista. Siksi ne soveltuvat huonosti tämän kaltaiseen analyysiin (10).

Vuonna 2025 julkaistiin ensimmäinen niin sanottu real-world-tutkimus gefapiksantista (11). Tässä 272 RUCC-potilaan kontrolloimattomassa japanilaistutkimuksessa noin puolet sai lääkärin arvion mukaan merkittävän avun lääkkeestä, yleensä jo kahden viikon kuluttua sen aloittamisesta. Merkittävää vastetta ennakoivat lähtötilanteessa vaikeahko yskä (potilaan arvioimana vähintään 6 asteikolla 0–10), kuiva yskä, astma taustasairautena sekä yskään liittyvä kurkun kutina tai -ärsytys.

Mielenkiintoisena uutena löydöksenä havaittiin, että mikäli potilas oli saanut vähintään kohtalaisen vasteen gefapiksantille ja käyttänyt sitä 2–3 kuukautta, vaste säilyi vielä 5–7 kuukautta lääkkeen lopettamisen jälkeen. Löydös viittaa siihen, että kroonisen yskän noidankehä oli jotenkin murrettu.

Päätelmät ja ehdotus gefapiksantin käytöstä Suomessa

Gefapiksantin keskimääräinen teho RUCC:ssä on vaatimaton. On kuitenkin olemassa merkkejä, jotka voivat ennakoida kliinisesti merkittävää hyötyä. Lääkkeestä hyötyvät potilaat, joiden yskä on vähintään keskivaikea (3,11). Eurooppalainen yskän hoito-ohje suosittelee arvioimaan vaikeutta kysymyksellä: Kuinka vaikeaksi koette yskänne? Vastaus annetaan skaalalla 0–10 (0 = ei yskää, 10 = vaikein kuviteltavissa oleva yskä) (1). Vastaus 6 tai enemmän puoltaa lääkekokeilua (3,11). Hoitokokeilua puoltavat myös astma, kuiva yskä, yskään liittyvä kurkun kutina tai -ärsytys ja yskimiseen liittyvä virtsankarkailu.

Hoitovastetta voidaan arvioida puhelinsoitolla reilun kahden viikon säännöllisen lääkkeen käytön jälkeen. Potilas arvioi yskän vaikeusasteen uudelleen samalla pisteytyksellä. Vähintään kahden tai kolmen pisteen alenemaa voitaneen pitää merkittävänä. Haittavaikutukset arvioidaan, ja jos ne ylittävät hyödyt, lääke voidaan lopettaa. Jos potilas on hyötynyt lääkkeestä ja kokee haittavaikutukset siedettäväksi, voi sitä jatkaa kahdella tavalla.

Mikäli tarve hillitä yskää on jaksottaista, gefapiksanttia voi kokemuksiemme mukaan käyttää aamuin illoin vain tarvittaessa. Mikäli yskä on kuitenkin ollut hyvin vaikea tai pitkäaikainen, voidaan harkita säännöllistä käyttöä 2–3 kuukauden ajan (11). Sen jälkeen voi pitää taukoa niin kauan, kun vaste säilyy, ja sen loputtua aloittaa vastaava hoitojakso uudelleen.

Gefapiksantin ja mahdollisesti muiden yskärefleksiä hillitsevien lääkkeiden tulo markkinoille ei saa johtaa siihen, että yskän taustasairauksien huolellinen tutkiminen tai hoitaminen laiminlyödään. Näitä lääkkeitä tulisi käyttää vain RUCC:n hoitoon. RUCC on yleislääkärin vastaanotolla kohtalaisen harvinainen, ja sen toteaminen vaatii perinpohjaista yskän taustasairauksien etsimistä ja niiden huolellisia hoitokokeiluja. Siksi vain krooniseen yskään perehtyneiden lääkärien tulisi määrätä gefapiksanttia (2).