Kuivaa ruutia syöpään (pääkirjoitus SLL 12/2002)
Syöpäsolujen synty, kasvu ja kuolema on hurja proteiinien taistelutanner. Alan mielenkiintoiseksi sankariksi on viime vuosina aateloitu kasvunrajoiteproteiini p53. Se kykenee pysäyttämään esimerkiksi syöpägeenien käynnistämän solunjakautumisen ja tappamaan (apoptoosi) tuoreen syöpäsolun, villiintyneen isäntänsä (1). Tämän valkuaisen muuntunut rakenne (mutaatio) saattaa olla syöpäsolujen kurittomuuden syy. Nimittäin ainakin joka toisessa ihmisen kasvaimessa p53 on siten virheellinen, ettei tämä proteiini kykene enää sitoutumaan DNA:han ja säätelemään geenejä (1,2). Sen seurauksena mutantti-p53:a kertyy suuria määriä syöpäsoluun. Tällaisiin syöpiin eivät lääkkeetkään tahdo tepsiä (3), mutta olisi mahdollista, että jos mutantti-p53 pystyttäisiin palauttamaan taas toimintakykyiseksi, saataisiin aikaan huomattava syöpäsolujen tuhoutuminen – hoito syöpään (4,5). Keinoa on jo kehitelty (5,6); synteettiset p53:n loppupäätä muistuttavat peptidit ovat lannistaneet syöpäsoluja, mutta peptidit ovat vaikeita lääkkeitä.Ihmisen osteosarkoomasolulinjan (Saos-2-His-273) solujen mutantti-p53:n tuotantoa pystytään lisäämään tetrasykliinien avulla. Tällä menetelmällä voidaan arvioida, kuinka paljon solujen kiihtynyt kasvu johtuu muuntuneesta p53-valkuaisesta, ja missä määrin jostain muusta. Kun viljelmissä testattiin suuri määrä erilaisia pienehköjä molekyylejä, joita on kehitetty mm. lupaaviksi syöpälääkkeiksi (Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute), löytyikin yksi panssarinyrkki, PRIMA-1 (p53 reactivation and induction of massive apoptosis) (4). Se on pienehkö rengasrakenteinen molekyyli, aivan lääkkeen näköinenkin (4).
Mainio PRIMA-1 nitisti juuri niitä erilaisia ihmisen syöpäsolulinjoja, joiden p53 oli muuntunut. Perinteisistä syöpälääkkeistä 5-fluorourasiili tepsi parhaiten, kun p53 oli normaali; doksorubisiini viis veisasi p53:sta (4). Ja vielä syvemmälle: PRIMA-1:n vaikutus perustui sen kykyyn palauttaa muuntuneelle p53:lle aktiivin p53:n muoto, siten p53:n taito taas tarttua DNA:han, säädellä oikeita geenejä ja lopulta käynnistää solukuolema. Vaikutus oli erinomaisen täsmällinen: normaalit solut eivät PRIMA-1-käsittelystä kärsineet. Kaiken kaikkiaan tutkimus (4), sen logiikka ja toteutus ovat kauneinta molekyylibiologiaa. Ketju oli katkeamaton. Ja sitten mentiin hiiriin…
Immuunipuutteisiin SCID-hiiriin istutettiin ihmisen kasvainsoluja (4). Hiiret sietivät hyvin suuretkin annokset suoraan kasvaimeen tai laskimoon pistettyä PRIMA-1:ä. Hoito surkastutti kasvaimet miltei kymmenenteen osaan, mutta ainoastaan, jos tuumorisolujen p53 oli muuntunut. Lääkärille tärkeää on se, että PRIMA-1 tepsi hyvin myös suonensisäisesti, eikä vain suoraan kasvaimiin ruiskutettuna. Etu on arvokas tähdättäessä levinneiden syöpien hoitoon. Tutkijat ovat vielä tieteellisen varovaisia optimismissaan: mikäli PRIMA-1 osoittautuu tulevaksi kemoterapiaksi, se lienee järkevintä yhdistää muihin hoitoihin. Harvoinhan sota yhdessä taistelussa voitetaan.
Tämä Tukholman Karoliinisessa Instituutissa tehty tutkimus saattaa avata (jälleen ?) yhden polun, kenties tienkin, syövän kukistamiseen. Saattaa kuitenkin olla, että seuraavaksi on järkevää tutkia vielä tarkemmin PRIMA-1:n vaikutusmekanismia, eikä suinpäin sännätä potilastutkimuksiin. Nimittäin PRIMA-1:n molekyylitason toimintatapa on vielä arvoitus. Muuntuneita p53-valkuaisiakin on useanlaisia, mutta nyt julkaistun tutkimuksen menetelmien ei olisi pitänyt kaatua tähän seikkaan (4). Ilmeisesti PRIMA-1 vaikuttaa suoraan muuntuneeseen p53-proteiiniin, mutta tämä ei ole varmaa, ennen kuin tarkat proteiinikuvantamiset (mm. kristalligrafiat) on tehty. Joka tapauksessa lupaukset ovat suuret. Kun p53:n ja PRIMA-1:n liitto tunnetaan hienopiirteisesti, saattaa vielä osuvampiakin molekyylejä löytyä.
PRIMA-1:n kasvunrajoiteproteiinia aktivoiva, ja siten yhtä syövän synnyn ilmeistä mekanismia kumoava vaikutustapa on, jollei joka syövän patenttilääke, niin kuitenkin täsmäase taistelussa syöpää vastaan.
KIRJALLISUUTTA
1 Evan G, Littlewood T. A matter of life and death. Science 1998;281:1317–1322.
2 Beroud C, Soussi T. p53 gene mutation: software and database. Nucl Acids Res 1998;26:200–204.
3 Levine AJ. P53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 1997;88:323–331.
4 Bykov VJN, Issaeva N, Shilov A ym. Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight compound. Nat Med 2002;8:282–288.
5 Bargonetti J, Manfredi JJ. Multiple roles of the tumor suppressor p53. Curr Opin Oncol 2002;14:86–91.
6 Selivanova G, Kawasaki T, Ryabchenko L, Wiman KG. Reactivation of mutant p53: a new strategy for cancer therapy. Semin Cancer Biol 1998;8:369-378.
PEKKA LEINONEN
