Omat antibioottimme (pääkirjoitus SLL 40/2002)
Meistä jokainen on pieni mutta puuhakas lääketehdas. Antibiootit ovat tuotteemme. Ilman niitä emme tulisi toimeen, sillä vedämme henkeemme kymmenentuhatta bakteeria minuutissa, suolistossamme lymyää pari kiloa bakteereita ja suoliston ulkopuolella vielä parisataa grammaa (1). Elimistö tarvitsee normaalin bakteerikantansa, mutta jotenkin se on pidettävä kurissa. Keskeisten elimien ja veren on pysyttävä steriileinä. Jos omien bakteerien valvonta ei pidä, voi syntyä vakaviakin infektioita, esimerkiksi suolistobakteerien aiheuttama pyelonefriitti ja sepsis. Kuoleman jälkeen tämä kontrolli kuitenkin pettää ja vainaja alkaa lahota sisältä päin. Elintärkeä on myös kyky puolustautua ulkoa tulevalta bakteerihyökkäykseltä. Mitä keinoja on käytössä?Reilut sata vuotta sitten (v. 1884) nopean bakteeripuolustuksen ratkaisuksi paljastui fagosytoosi. Myöhemmin selvisi immunologian ja vasta-aineiden tärkeys. Immunologiassa on kuitenkin bakteerien mentävä aukko. Kun bakteerit jakautuvat jopa 20 minuutissa, kestää vasta-aineita tuottavien B-lymfosyyttien jakautuminen yli 20 tuntia; on selvää, kumpi tämän kilpajuoksun lopulta voittaisi, jos muita keinoja bakteerien hillitsemiseen ei olisi. Vasta parikymmentä vuotta sitten tähän – ja myös fagosytoosimekanismiin – löydettiin vastaus: elimistön omat peptidiantibiootit (2,3). Valikoima on laaja; tähän mennessä tällaisia antibiootteja tunnetaan jo yli 750 erilaista (1). Alan kansainvälinen kärkitutkija on ollut ruotsalainen mikrobiologi Hans Boman (1).
Elimistön omat antibiootit ovat 30–40 aminohapon pituisia peptidejä (1). Rakenteensa perusteella ne voidaan luokitella kolmeen pääryhmään ja erilaisiin ”perheisiin”. Monilla niistä on vain koodinimi (esim. LL-37, PR-39, FALL-39), mutta myös komeammalta kalskahtavia nimiä löytyy; esimerkiksi defensiinit ja protegriinit. Eniten antibiootteja tuottavat ilmeisesti epiteelisolut sekä veren ja luuytimen valkosolut. Kielessä näitä molekyylejä on paljon; eläimethän desinfioivatkin haavansa ja vastasyntyneensä nuolemalla. ”Klassisten” antibioottien synteesi eroaa elimistön antibioottien tuotannosta siten, että kun esimerkiksi penisilliinin mutkikkaaseen synteesiin tarvitaan useita entsyymeitä (useita geenejä), elimistön antibiootit ovat virtaviivaisesti yhden geenin tuotteita ja suoraan valmiita preproteiineja, joita voidaan varastoida ja nopeasti halkaista käyttöön, jos bakteeri hyökkää (4). Elimistön antibiootit ovat kestäneet hyvin evoluution aikana (5), mikä johtunee siitä, etteivät bakteerit kykene kehittämään resistenssiä niitä kohtaan (1). Kliinisesti merkittävää lienee, että glukokortikoidit estävät elimistön antibioottituotantoa: tämä saattaa selittää infektioherkkyyden kortikoidihoitojen aikana (1).
Peptidiantibioottien toimintatapaakin tunnetaan (1). Esimerkiksi PR-39 porautuu bakteerisolukalvon läpi ja estää bakteerin DNA- ja proteiinituotantoa. Tämän lisäksi se kykenee edistämään haavan paranemista ja kiihdyttämään uudisverisuonimuodostusta. Omat antibioottimme ovat elintärkeitä. Ruotsissa on nimittäin kuvattu hiljattain geneettinen LL-37:n puutostila (1). Potilaat kuolevat infektioihin hyvin nuorina ilman intensiivistä antibioottihoitoa. Odotetusti myös luuytimen siirto terveeltä parantaa sairauden. Rajujen infektioiden syyksi on paljastunut granulosyyttien toimintakyvyttömyys, joka johtuu ihmisen ainoan LL-37-geenin viasta.
Farmakologit ovat luonnollisesti innoissaan (4), mutta on mahdollista, ettei tuotetuista peptidiantibiooteista ole kuitenkaan kuin pinnallisten ja paikallisinfektioiden lääkkeiksi (1). Sen sijaan elimistön omaa antibioottituotantoa säätelemällä saatetaan päästä nykyistä tehokkaampiin hoitoihin (1). Teoreettisesti tähän on hyvät mahdollisuudet, sillä esimerkiksi LL-37:n geenin luennan säätelyalueelta on jo löydetty monien transkriptiotekijöiden sitoutumisalueita (6). Muitakin elimistön antibioottien ominaisuuksia (haavan paranemisen nopeutuminen, uudisverisuonten kasvun tehostuminen) arvioidaan jo siltä kannalta, olisiko niistä esimerkiksi sydäninfarktin hoidoksi (1).
KIRJALLISUUTTA
1 Boman HG. Våra kroppsegna peptidantibiotika håller oss friska. Läkartidningen 2002;99:3424–8.
2 Steiner H, Hultmark D, Engström Å, Bennich H, Boman HG. Sequence and specificity of two antibacterial proteins involved in insect immunity. Nature 1981;292:246–8.
3 Selsted ME, Brown DM, DeLange RJ, Lehrer RI. Primary structures of MCP-1 and MCP-2, natural peptide antibiotics of rabbit lung macrophages. J Biol Chem 1983;258:14485–9.
4 Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 2002;415:389–95.
5 Zanetti M, Gennaro R, Scocchi M, Skerlavaj B. Structure and biology of cathelicidins. Adv Exp Med Biol 2000;479:203–18.
6 Gudmundsson GH, Agerbeth B, Odeberg J, Bergman T, Olsson B, Salcedo R. The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. Eur J Biochem 1996;238:325–32.
Pekka Leinonen
