Pre-eklampsia on reseptorisairaus (pääkirjoitus SLL 46/2001)
Odottavan äidin kouristaminen (eklampsia) on ollut hedelmällisyyden tunnettu vitsaus jo muinaisessa Egyptissä. Jatkuvasta intensiivisestä tutkimuksesta huolimatta sitä edeltävän pre- eklampsian (”raskausmyrkytyksen”) syyt ovat olleet epäselvät, mutta epäsuorien todisteiden perusteella kyse on monisyisestä ja elimistöä laajasti vaurioittavasta sairaudesta. Varsinaista kouristamista edeltävät verenpaineen nousu ja proteinuria. Ainoa lopulta tepsivä hoito on synnytys – usein ennenaikainen – sillä muuten tila ilmeisesti aina väistämättä etenee. Pre-eklampsia on tavallinen sairaus (noin 3–10 % raskauksista), ja eklampsia maailman yleisin äitiyskuolemien syy (1,2).Pre-eklampsian tutkiminen on ollut hankalaa. Ensinnäkin sen määrittely on ollut kirjavaa, ja toisaalta koe-eläinmallia ei jostain syystä ole löytynyt. Tiedetään, että tässä tilassa istukan verenkierto kärsii, koska sen suonet eivät tunkeudu riittävän hyvin kohdun seinämään. Lisäksi on tunnistettu useitakin geneettisiä vaaratekijöitä, eikä immunologiaakaan voi unohtaa; riski nimittäin on suurin ensimmäisessä raskaudessa ja taas yhtä suuri, jos lapsen isä on vaihtunut. Siten isän johonkin antigeeniin tottuminen nähtävästi suojaa sairaudelta.
Säännönmukaisesti pre-eklampsiasta kärsivät äidit reagoivat tavallista voimakkaammin angiotensiini II:n vaikutuksiin: heidän verenpaineensa nousee selvästi tavanomaista enemmän. Silti heidän angiotensiini II -tasonsa ja tämän hormonin reseptorien määrä ovat normaalit. Nyt tuore tutkimus (2) on paljastanut ilmeisen syyn tähän poikkeavaan reaktiomalliin ja siten ainakin yhden hyvän selityksen pre-eklampsian synnylle. Kyse näyttää olevan siitä, että sairaudessa kehittyy bradykiniinin ja angiotensiinin heterodimeerireseptoreita, jotka herkistävät odottavan äidin angiotensiini II:n vaikutuksille.
Bradykiniini laajentaa verisuonia ja laskee siten verenpainetta. Sen sijaan angiotensiini supistaa verisuonia ja kohottaa verenpainetta huomattavasti. Ilmiötä on viime vuosina hyödynnetty farmakologisestikin kehittämällä uusi verenpainelääkeryhmä, angiotensiinireseptorin salpaajat. Jo aiemmin soluviljelytekniikoiden avulla on osoitettu, että rakentamalla geneettisesti bradykiniinin ja angiotensiinin reseptorin yhdistelmä (heterodimeerireseptori) bradykiniinin verenpainetta alentava vaikutus kärsii, mutta angiotensiinin hypertensiivinen vaikutus vain korostuu (3). Selittäisikö tämä myös sen paradoksin, että pre-eklampsiassa angiotensiinipitoisuus ja sen reseptorien määrä ovat normaalit ja siltikin angiotensiinin vaikutus huomattavasti voimistunut?
Nyt AbdAllan työryhmä on havainnut vastaavia heterodimeerireseptoreita pre-eklampsiasta kärsivien äitien verihiutaleista ja suolipaidan verisuonten seinämistä (2). Normaaliraskauksien aikana tutkituilta äideiltä kyseisiä reseptoreita ei löytynyt. Heterodimeerireseptorit olivat kaiken lisäksi toiminnallisia: angiotensiinivasteet olivat niitä sisältävissä soluissa merkittävästi kiihtyneet. Tekijät eivät vielä edes tyytyneet näihin löytöihinsä, vaan pystyivät teoriansa ja löydöstensä avulla perustelemaan myös sen, miksi verenpaine normaaliraskauden aikana yleensä laskee (1,2).
Entä sitten perimmäiset syyt? Heterodimeerit syntyivät erityisesti siksi, että bradykiniinin reseptorien määrä 4-5-kertaistui (2). Jo aiemmin on havaittu näin käyvän, kun eräitä sytokiineja on veressä runsaasti, estrogeenien vaikutuksesta ja hapenpuutteessa – kaikki raskaudelle ja istukan verisuonihäiriöille tyypillisiä ilmiöitä (1,2). Jopa pre-eklampsiaan oleellisesti kuuluva endoteelivaurio voidaan varsin luontevasti selittää nyt esitettyjen tuloksien avulla. Angiotensiini on näet tehokkaasti sympaattista hermostoa kiihdyttävä hormoni, ja tämä piirre on osa pre-eklampsian taudinkuvaa. Tuolloin verisuonten seinämien NADPH-oksidaasi saattaa stimuloitua, mikä taas johtaisi huomattavaan oksidatiiviseen kuormitukseen ja sen myötä endoteelivaurioon (4).
Muistelen jo vuosia sitten kuulleeni, että miljoonien potilaiden vuosittain potevan sairauden selvittämisestä voi hyvin ounastella Nobelin palkintoa. Luemmekohan nyt tällaisesta keksinnöstä?
KIRJALLISUUTTA
1 Lodwick D. Receptor double-trouble in preeclampsia. Nature Med 2001;7:999–1000.
2 AbdAlla S, Lother H, el Massiery A, Quitterer U. Increased AT1 receptor heterodimers in preeclampsia mediate enhanced angiotensin II responsiveness. Nature Med 2001;7:1003–1009.
3 AbdAlla S, Lother U, Quitterer U. AT1-receptor heterodimers show enhanced G-protein activation and altered receptor sequestration. Nature 2000;407:94–98.
4 Pagano PJ, Clark JK, Cifuentes-Pagano ME, Clark SM, Callis GM, Quinn MT. Localization of a constitutively active, phagocyte-like NADPH oxidase in rabbit aortic adventitia: enhancement by angiotensin II. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14483–14488.
Pekka Leinonen
