Dyslipidemian hoitotavoitteiden saavuttaminen 2000 ja 2005 - onko edistystä tapahtunut?

Dyslipidemian hoidon hyödyt valtimotautien ehkäisyssä ovat selvät ja varsinkin statiinihoidon hyöty on kiistattomasti osoitettu (1). Lipilääkkeiden käyttö onkin jatkuvasti lisääntynyt ja niitä käyttää jo noin puoli miljoonaa suomalaista. Vuonna 2004 julkaistu dyslipidemian Käypä hoito -suositus (www.kaypahoito.fi) asettaa eurooppalaisen suosituksen (2) mukaisesti tavoitteiksi seerumin kolesterolipitoisuuden alle 5,0 mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuuden alle 3,0 mmol/l, valtimotautipotilailla, diabeetikoilla ja muilla suuren riskin potilailla alle 4,5 ja alle 2,5 mmol/l. Nämä tavoitteet perustuvat laajan asiantuntijajoukon arvioon käytettävissä olevasta lääketieteellisestä näytöstä (2). Ihmisen "luonnollinen" LDL-kolesterolitaso on vielä selvästi matalampi, 1-1,5 mmol/l, kuten se on vastasyntyneillä (3,4). Uusimmat tutkimukset, joissa on vertailtu tavanomaista statiinihoitoa suuriannoksiseen statiinihoitoon - ja tehokkaampaan kolesterolitason pienenemiseen - sepelvaltimotautipotilailla, ovatkin osoittaneet lisähyötyä valtimotautitapahtumien estossa (5). Niinpä tuoreimmassa amerikkalaisessa suosituksessa suurimman riskin sepelvaltimotautipotilaiden LDL-kolesterolitavoite on vedetty vieläkin alemmaksi, alle 1,8 mmol:iin/l (6).

Tehokkaampi kolesterolitavoitteiden saavuttaminen johtaa siis parempaan valtimotautien ehkäisyyn. Teimme vuonna 2000 selvityksen dyslipidemialääkitystä saavista avohoitopotilaista, ja muiden senaikaisten selvitysten mukaisesti vain noin puolet potilaista oli ajankohtaisissa kolesterolitavoitteissa (7). Tutkimus toteutettiin siten, että siihen osallistuneet avohoitolääkärit saivat käyttöönsä mittauslaitteen, jonka avulla vastaanotolle tulevan lipidilääkepotilaan tilanne saatiin arvioitua. Selvittääksemme, miten dyslipidemian hoito on mahdollisesti muuttunut - etenkin kun Käypä hoito -suositus on julkaistu edellisen selvityksen jälkeen - uusimme tutkimuksen vuonna 2005 käyttäen samoja menetelmiä kuin vuonna 2000.

Aineisto ja menetelmät

Vuonna 2000 tehdyn vastaavan selvityksen tulokset on julkaistu aiemmin (7). Silloin tietoja saatiin 48 lääkärin 678 potilaasta (lipidimittaus 676:sta). Kuten vuoden 2000 selvityksessäkin, vuoden 2005 tutkimukseen otettiin mukaan dyslipidemiapotilaita hoitavia, asiasta kiinnostuneita avohoitolääkäreitä eri puolilta Suomea terveyskeskuksista ja työterveysasemilta. Koska kysely suoritettiin anonyymisti, ei samoja lääkäreitä voitu valita uuteen selvitykseen, mutta muuten tutkimus pyrittiin toteuttamaan samanlaisena kuin vuoden 2000 selvitys. Alkuperäisenä tavoitteena oli saada mukaan 112 lääkäriä ja kultakin heistä noin 10 potilaan tiedot. Mukaan tulleet lääkärit saivat noin 3 viikon ajaksi käyttöönsä Cholestech-lipidimittauslaitteen, jolla voidaan helposti sormenpäästä otetusta verinäytteestä mitata kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit ja laskennallisesti LDL-kolesteroli ja saada näin mahdollisimman ajantasaiset lipidiarvot. Cholestech-laite on validoitu ja se on todettu käyttökelpoiseksi lipidihoidon seuraamiseen (8). Lääkäreihin ottivat yhteyttä Cholestech-laitteiden hankinnassa avustaneiden lääkeyritysten (Suomen MSD Oy ja Schering-Plough Oy) paikalliset lääke-esittelijät (n = 14), jotka antoivat opastuksen laitteen käytössä. Esittelijät oli puolestaan kouluttanut Cholestech-laitetta markkinoiva Orion Diagnostica.

Lääkäreitä pyydettiin mittauttamaan (käytännössä mittauksen suoritti yleensä sairaanhoitaja) rutiinivastaanotolle tulevilta, jo lipidilääkityksessä olevilta potilailtaan lipidiarvot 12 tunnin paaston jälkeen Cholestech-laitteella ja samalla täyttämään (anonyymisti) lyhyen, kirjoittajien suunnitteleman kyselylomakkeen lääkärin ja potilaan ominaisuuksista, lipidilääkityksestä, potilaan lipiditavoitteista ja myös potilaan oman kokonaiskolesterolin tavoitteen. Samaan lomakkeeseen merkittiin myös lipidimittauksen tulokset. Selvitys ei edellyttänyt ylimääräisiä potilaskäyntejä eikä siihen liittynyt lääkkeellisiä interventioita. Kyselyllä ei pyritty ohjaamaan potilaan hoitoa, mutta lääkäri saattoi tietysti käyttää saamiaan lipidivastauksia kliinisen harkintansa mukaisesti. Osallistuville lääkäreille tai potilaille ei maksettu palkkiota. Edellä mainituilla perusteilla selvityksen katsottiin liittyvän lipidipotilaiden tavanomaiseen hoitorutiiniin, eikä erityistä eettisen toimikunnan arviota pidetty tarpeellisena vuonna 2000. Näin meneteltiin myös vuonna 2004, kun nykyinen tutkimus suunniteltiin, koska uudessa selvityksessä haluttiin vertailukelpoisuuden varmistamiseksi mahdollisimman pitkälle toistaa vuoden 2000 asetelma.

Täytetyt lomakkeet toimitettiin nimettöminä kirjoittajille, jotka järjestivät tietojen tallennuksen Access-ohjelmalla ja analysoinnin NCSS-2000 tilasto-ohjelmalla (www.ncss.com) käyttäen ristiintaulukointia, varianssianalyysia, t-testiä ja logistista regressioanalyysiä (odds ratio OR ja 95 %:n luottamusväli). Analyyseissä hyvän hoitotasapainon raja-arvoina käytettiin eurooppalaisen suosituksen tavoitteita, kokonaiskolesteroli < 5,0 mmol/l ja LDL-kolesteroli < 3,0 mmol/l, ja koska lääkityksessä olevien potilaiden oletettiin olevan ns. suuren riskin potilaita, käytettiin myös tiukempia raja-arvoja 4,5 ja 2,5 mmol/ l (www.kaypahoito.fi). Mielenkiinnosta selvitettiin myös amerikkalaisissa suosituksissa suuren riskin sepelvaltimotautipotilaille ehdotetun vieläkin tiukemman tavoitteen (LDL-kolesterolipitoisuus < 1,8 mmol/l) toteutumista (6).

Tulokset

Tutkimukseen varattuna noin 6 kuukauden aikana vuonna 2005 kyselylomake ja lipidimittauksen tulokset saatiin 57 toimipaikasta, yhteensä 90 lääkärin 747 potilaasta (LDL-kolesterolipitoisuus 738:sta). Lääkäreistä 51 toimi terveyskeskuksissa ja 39 työterveysasemilla. Potilaskäynneistä 63 % oli naislääkärin (52 % vuonna 2000) ja 23 % alle 40-vuotiaan lääkärin vastaanotolla (41 % vuonna 2000).

Vuonna 2005 tutkituista potilaista 55 % (61 % vuonna 2000) oli miehiä, 26 % kaikista oli 70-vuotiaita tai vanhempia (14 % vuonna 2000) (taulukko 1). 421 (56 %) oli sellaisia, joilla ei ollut valtimotautia tai diabetesta. 24 %:lla oli sepelvaltimotauti eli sairastettu sydäninfarkti, angina pectoris tai aiempi invasiivinen sepelvaltimotaudin hoito (20 %:lla vuonna 2000), 24 %:lla oli diabetes (14 %:lla vuonna 2000). Sepelvaltimotauti ja diabetes oli yhtaikaa 47 potilaalla (6 %). Potilaiden muita riskitekijöitä, kuten tupakointia ja kohonnutta verenpainetta ei selvitetty, eikä kummassakaan selvityksessä sellaisenaan otettu kantaa potilaan lipidilääkityksen alkuperäisiin aiheisiin.

Kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksien keskiarvoissa ja LDL-kolesterolipitoisuuden tavoitteen saavuttamisessa oli tapahtunut myönteistä kehitystä vuosien 2000 ja 2005 välillä (taulukko 1, kuvio 1). Esimerkiksi vuonna 2000 sepelvaltimotautia sairastavista 63 % alitti tuolloin voimassa olleen LDL-kolesterolitavoitteen 3,0 mmol/l, vuonna 2005 jo 79 %. Mutta koska suuren riskin potilaiden tavoitteet ovat perustellusti kiristyneet uusissa suosituksissa, olivat LDL-kolesterolipitoisuudet tavoitteiden ulkopuolella huomattavalla osalla potilaista (kuvio 2). Tilanne ei ole tyydyttävä, sillä lääkityistäkin sepelvaltimotautipotilaista 45 %:lla LDL-kolesterolipitoisuus on yli 2,5 mmol/l. Niistä 47 potilaasta, joilla oli sekä sepelvaltimotauti että diabetes ja joiden voitiin arvioida olevan erityisen suuressa riskissä, LDL-kolesterolipitoisuuden amerikkalaisen suosituksen 1,8 mmol/l alitti 18 potilasta (38 %).

Lääkärin asenteen vaikuttivat osaltaan tuloksiin, joskin he olivat tiukentaneet LDL-kolesterolitavoitteitaan aiempaan selvitykseen verrattuna. Vuonna 2000 lääkäreistä 41 % piti tavoiterajana 3,5 mmol/l ja 33 % alle 3,0 mmol/l, vuonna 2005 jo 49 % ilmoitti pyrkivänsä LDL-kolesterolitavoitteeseen 3 mmol/l tai alle. Vuonna 2000 vain 24 %:n tavoitteena oli LDL-kolesterolipitoisuus alle 2,5-2,6 mmol/l, mutta vuonna 2005 näiden osuus oli kasvanut 45 %:iin. Sen sijaan potilaiden mielipiteissä kokonaiskolesterolin tavoitetasoista ei ollut tapahtunut oleellista muutosta viiden vuoden aikana. Vuonna 2005 kaikkiaan 44 % (47 % vuonna 2000) piti tavoitteena alle 5 mmol/l kokonaiskolesterolia ja 25 % (28 % vuonna 2000) asetti tavoitteeksi 5 mmol/l.

Valitun lipidilääkkeen vaikutuksia kolesterolitasoihin tutkittiin eri tavoin. Käytössä olleista lipidilääkkeistä 98 % oli statiineja (taulukko 2); 5 potilasta käytti fibraattia ja 6 potilasta pelkkää etsetimibiä. Uusin statiini, rosuvastatiini, samoin kuin kolesterolin imeytymistä estävä etsetimibi tulivat markkinoille edellisen selvityksen jälkeen. Pienin statiinitablettikoko oli edelleen tavallisimmin käytössä.

Lipiditavoitteisiin pääsyyn vaikuttavia tekijöitä tutkittiin vielä askeltavan logistisen monimuuttujamallin avulla (taulukko 3). Päätemuuttujana oli tavoitealueella (alle 2,5 mmol/l) oleva LDL-kolesterolipitoisuus suuren riskin potilailla. Itsenäisiä selittäviä tekijöitä, jotka lisäsivät tavoitteeseen pääsyä, olivat lääkärin mielipide LDL-kolesterolipitoisuuden tavoitetasosta alle 2,5 mmol/l ja potilaan mielipide kokonaiskolesterolin tavoitetasosta alle 5 mmol/l sekä tehokas dyslipidemian hoito (atorvastatiini, tai rosuvastatiini tai statiini-etsetimibiyhdistelmä). Potilaan iällä, sukupuolella tai mahdollisella sepelvaltimotaudilla ei ollut tavoitetasolle pääsyä selittävää vaikutusta tässä analyysissä.

Pohdinta

Tässä dyslipidemialääkitystä saavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa todettiin lipiditavoitteiden saavuttaminen edelleen selvästi puutteelliseksi, vaikka edistystä onkin tapahtunut vuonna 2000 tehtyyn vastaavaan selvitykseen verrattuna. Ilahduttavia olivat viitteet aktivoitumisesta diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa, sillä heille lipidilääkehoidosta on selvää hyötyä (9). Haasteelliseksi joka tapauksessa osoittautui Käypä hoito -suosituksen mukainen suuren riskin potilaiden tavoite LDL-kolesterolipitoisuus alle 2,5 mmol/l. Vielä tiukemman amerikkalaisen hyvin suuren riskin potilaiden tavoitteen 1,8 mmol/l (6) alitti tämän selvityksen suuren riskin sepelvaltimotautipotilaista vain 38 %. Tämä tiukin tavoite perustuu uusimpiin tutkimuksiin (mm. suomalaisiakin potilaita sisältänyt IDEAL-tutkimus, 10), joissa tehokkaalla statiinihoidolla (yleensä atorvastatiini 80 mg/pv) saatiin vielä lisähyötyä tavanomaiseen statiiniannokseen verrattuna sepelvaltimotautia sairastavilla (5). Näin näyttää olevan myös käytännön elämässä (11). Äskettäin on lisäksi osoitettu jo syntyneen ateroomaplakinkin kutistuvan, kun LDL-kolesterolipitoisuutta erittäin tehokkaasti pienennetään (12). Sekä potilaat että lääkärit suhtautuivat pääosin hoitoon myönteisesti, ja lääkärien tavoitteet ovat tiukentuneet vuoteen 2000 verrattuna. Molempien mielipiteet näyttivät tehokkaan lipidilääkevalinnan ohella itsenäisesti edistävän hoitotavoitteeseen pääsyä.

Tutkimukseen saatiin mukaan kohtuullinen osuus alun perin aiotusta potilasmäärästä, ja yli 700 potilaan aineistoa voidaan katsoa riittävän suureksi luotettavien päätelmien tekoon. Se, että tavoitteesta jäätiin, johtui toisaalta lääkärien rekrytointiajan venymisestä ja toisaalta siitä, että Cholestech-laite oli kullakin lääkärillä käytössä vain noin 3 viikon ajan. Vastanneiden lääkärien ikä ja sukupuolijakauma vastannee varsin hyvin suomalaisen yleislääkärikunnan rakennetta, ja lääkäreitä oli sekä terveyskeskuksista että työterveysasemilta. Myös käytössä olleiden lipidilääkkeiden jakauma oli hyvin samanlainen kuin koko maassa selvityksen tekoaikana (13). On kuitenkin selvää, että tämäntyyppiseen tutkimukseen osallistuvat dyslipidemian hoidosta kiinnostuneet lääkärit. Lääkäreille annettiin ohjeeksi ottaa mukaan tutkimukseen 10 perättäistä potilasta valikoitumisen välttämiseksi, mutta tämän toteutumista oli tietenkin mahdotonta valvoa. On siis mahdollista, että lääkärit eivät ole kelpuuttaneet mukaan potilaitaan, joiden hoitotasot ovat olleet erityisen huonot. Lääkärien ja potilaiden mahdollinen valikoituminen johtaa kuitenkin todennäköisimmin siihen, että lipidihoidon tulos on keskimääräistä todellisuutta valoisampi. Tässä tutkimuksessa keskeistä oli joka tapauksessa se, että samoja menetelmiä käyttäen pyrittiin tekemään vertailu dyslipidemiahoidon tasosta vuonna 2000 ja 2005.

Käytännön elämässä lipidilääkeannoksia ja lipiditasojen yhteyksiä on aiemminkin tutkittu, ja tulokset ovat toistuvasti olleet samantyyppisiä. Vaikka käytössä on tehokkaita ja turvallisia lipidilääkkeitä, tavoitteista jäädään jatkuvasti. Tämä todettiin mm. EUROASPIRE II -tutkimuksessa, jossa noin puolet sepelvaltimotautipotilaista jäi asetetuista kolesterolitavoitteista (14). Taustalla on lääkäreistä, potilaista, käytetyistä lääkkeistä ja epäilemättä myös yhteiskunnasta johtuvia syitä (15). Yhtenä merkittävä syynä on turhan varovainen lääkeannostelu, lääkkeistä käytetään usein vain pienintä tai pienimpiä tablettikokoja (16), ja kun hoito on puolittaista, myös tavoitteisiin pääsy on puolittaista.

Miten paljon potilaat ja lääkärit pelkäävät sivuvaikutuksia, on mielenkiintoinen kysymys. Statiinit ovat kokonaisuutena - serivastatiinia lukuun ottamatta - osoittautuneet yhdeksi turvallisimmista lääkeryhmistä (1,17,18). Statiinihoitoon voi liittyä annosriippuvaista maksaentsyymien nousua ja eriasteisia lihassivuvaikutuksia, mutta kliinisesti merkittävät myopatiat ovat harvinaisia. Pohjois-Kymenlaaksossa statiinihoidosta mahdollisesti lihassivuvaikutuksia saaneita etsittiin äskettäin aktiivisesti (19), ja puolentoista vuoden aikana 100 000 asukkaan väestöpohjassa löytyi 20 potilasta, joilla oli todennäköisesti statiinihoitoon liittyviä lihassivuvaikutuksia. Vaikeita sivuvaikutuksia (esim. rabdomyolyysi) ei näiden joukossa ollut, suurin mitattu seerumin CK-arvo oli ainoastaan 1 900 yks./l ja 28 %:lla ei CK-arvo ollut lainkaan suurentunut ja 33 %:llakin vain lievästi. Valtaosalla oireet ja löydökset korjaantuivat statíinilääkityksen lopettamisen jälkeen.

Syynä parempaan hoitotavoitteeseen pääsyyn vuonna 2005 vuoteen 2000 verrattuna on epäilemättä lääkärien tavoitetasojen tiukentuminen ja lääkehoidon tehostuminen siten, että erityisesti paljon käytettyjen atorvastatiinin ja simvastatiinin annoksia on jonkin verran suurennettu. Vuoden 2000 jälkeen käyttöön ovat lisäksi tulleet tehokkaat rosuvastatiini (20) ja etsetimibi-statiiniyhdistelmä (21), joiden pienimmillä tablettivahvuuksilla päästään helpommin uusimpiinkin tavoitteisiin. Toisaalta sekä simvastatiinia että atorvastatiinia käytetään kuitenkin edelleen suboptimaalisin annoksin. Tässä tutkimuksessa valtaosa potilaista käytti simvastatiinia 10-20 mg päivässä, kun suuressa Heart Protection Study (HPS) -tutkimuksessa annos oli kaikilla potilailla 40 mg päivässä ilman erityistä sivuvaikutusriskiä (22). Atorvastatiinin annokset ovat osoittautuneet turvalliseksi 80 mg:aan saakka (18). Voidaankin kysyä, kannattaisiko heikompien statiinien pienimmät tablettivahvuudet poistaa kokonaan käytöstä. Koska sekä lääkäreillä että potilailla on ilmeistä viehtymystä kevyimpään mahdolliseen hoitoon (16) eikä hoitotulosta riittävästi kontrolloida, käytännön seuraus nykykäytännöstä on se, että milligrammamääräisesti tehokkaampien hoitojen (kuten atorvastatiini ja rosuvastatiini tai statiini-etsetimibiyhdistelmä) valinta johtaa kliinisessä työssä parempiin tavoitetasojen saavuttamiseen - ja varmempi tavoitteiden saavuttaminen johtaa tehokkaammin merkittävien valtimotautitapahtumien estoon. Tämä näkökohta on ehdottomasti otettava huomioon, kun lipidilääkehoidon kokonaishyötyjä ja kustannuksia arvioidaan.

Jopa tutkimuksemme ihanneasetelmassakin on aihetta edelleen kiinnittää huomiota dyslipidemian hoidon tehostamiseen. On siis todellakin aika toimia (3), jos valtimotauteja halutaan tehokkaammin ehkäistä. Keskeistä mielestämme on, että lääkärit, käyttämästään lipidihoidosta ja sen annoksesta riippumatta kontrolloivat saavutetun lipidivasteen ja muuttavat hoitoa sen mukaan.

Kiitämme kaikkia selvitykseen osallistuneita lääkäreitä. Tutkimuksen rahoitus saatiin Suomen MSD oy:lta ja Schering-Plough Oy:lta, jotka auttoivat tutkimuksen käytännön järjestelyissä mutta joilla ei ollut osuutta tulosten analysoinnissa tai raportoinnissa.

Tästä asiasta tiedettiin

Tehokkaampi kolesterolitason pienentäminen johtaa tehokkaampaan valtimotautien ehkäisyyn.

Kolesterolitavoitteiden saavuttaminen on kuitenkin toteutunut puutteellisesti.

Vuonna 2000 avohoitolääkärien keskuudessa tehty selvitys osoitti, että vain noin puolet suuren riskin potilaista oli tavoitteessa.

Tämä tutkimus opetti

Vaikka kehitystä on tapahtunut, merkittävä osa valtimotautipotilaistakaan ei edelleenkään saavuta kolesteroliarvotavoitteita.

Yksi syy tavoitteiden jäämiseen saavuttamatta ovat lääkärien asenteet.

Dyslipidemian riittävän tehokkaan hoidon toteuttamiseen on kiinnitettävä jatkuvaa huomiota.