Kipupumpuissa käytettävien lääkeaineseosten säilyvyys

Lääkehoitojen kehittymisen myötä ovat myös lääkkeiden annostelutekniikat kehittyneet (1). Etenkin tietotekniikan ansiosta on käyttöön saatu ohjelmoitavia infuusiopumppuja. Infuusiopumppuja on nykyään useita erilaisia, ja niiden suosio on jatkuvasti kasvussa, etenkin kotisairaanhoidossa (2).

Niin sanottu PCA-laitteisto (patient controlled analgesia), jonka avulla potilas voi itse annostella sopivan kipulääkeannoksen, soveltuu hyvin ihonalaiseen tai suonensisäiseen kipulääkitykseen myös kotona (3). Etukäteen ohjelmoitu laite antaa määrätyn määrän kipulääkettä potilaan painaessa nappia. Usein pumppulääkityksenä on jatkuva infuusio ja lisäannokset otetaan ns. läpilyöntikipuun esimerkiksi ennen liikkeellelähtöä (1). Infuusiopumppujen käyttö on perusteltua etenkin silloin, kun potilas ei voi ottaa lääkettä suun kautta tai rektaalisesti. Kivun hoidossa jatkuva infuusio turvaa tasaisen lääkeainepitoisuuden ja vähentää siten riittämättömän analgesian jaksoja ja pitoisuushuippuihin liittyviä sivuvaikutuksia (4). Potilaan kyky käyttää PCA-laitteistoa on tutkittava tarkasti ja hoitoa on seurattava huolella, sillä pumppujen virhetoiminnan vuoksi voi syntyä myös komplikaatioita (5). Pumppuja käytetään myös melko laajasti morfiinin ja bupivakaiinin epiduraaliseen ja jopa intratekaaliseen annosteluun, jolloin liuoksen säilyvyydellä, ei-toksisuudella ja steriiliydellä on erityisen tärkeä merkitys.

Vaikka lääkkeiden annostelu infuusiopumpuilla on yleistynyt, lääkeaineiden ja lääkeaineseosten stabiiliuteen ja yhteensopivuuteen pumppujen säiliöissä ei kuitenkaan ole kiinnitetty kovinkaan paljon huomiota (6,7). Kipupumpuissa on lääkeannosten säiliönä kasetti ja lääkeannos on kasetin sisällä olevassa polyvinyylikloridista (PVC) valmistetussa muovipussissa. Jokaisen lääkeaineen tai lääkeaineseoksen säilyvyys kasetin PVC-pussissa tulisi tutkia.

Lääkeaineiden säilyvyyttä kasetissa on useimmiten tutkittu yksittäisistä lääkeaineista, kuten bupivakaiinihydrokloridista (8), fentanyylisitraatista (7,9) ja morfiinihydrokloridista (10,11). Lääkeaineseosten säilyvyyttä kasetissa sen sijaan on tutkittu vähän, ja tutkimukset ovat lähinnä kipupumppujen valmistajien tekemiä esimerkiksi klonidiinihydrokloridista ja morfiinihydrokloridista (12).

Kipupumppu on kantovyössä kehoa vasten, joten lääkeaineiden säilyvyys tulisi tutkia kehon lämpötilaa vastaavissa olosuhteissa eli pumpun käyttölämpötilassa. Lämpötila vaikuttaa liuoksen haihtuvuuteen PVC-pussin läpi (13). Happamuuden muuttumista on myös syytä seurata, sillä se saattaa olla osoitus lääkeaineen hajoamisesta. Toisinaan lääkeaineiden hajotessa liuoksen väri muuttuu tai tapahtuu sakkautumista, joten liuoksen visuaalinen tarkastelu on myös tarpeen.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin Helsingin yliopistollisen keskussairaalan kipupoliklinikassa käytössä olevien lääkeaineseosten yhteensopivuus sekä kemiallinen ja mikrobiologinen säilyvyys kipupumpun lääkeannostelukasetissa.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimuksessa käytettiin injektionesteitä: morfiinihydrokloridia (Morphin 10 mg/ml, Leiras), joka oli erityisluvallinen valmiste, sekä klonidiinihydrokloridia (Catapresan 150 g/ml, Boehringer), bupivakaiinihydrokloridia (Marcain 0,25%, Astra) ja oksikodonihydrokloridia (Oxanest 10 mg/ml, Leiras), jotka ovat Suomessa rekisteröityjä valmisteita. Liuokset eivät sisältäneet säilytysaineita.

Tutkimuksessa käytettiin kannettavaa lääkeainepumppua (Pharmacian Deltec CADD-PCA 5800). Pumpun lääkesäiliönä oli kasetti, jossa lääkeannos oli PVC-muovista valmistetussa pussissa. Nämä kasetit olivat kertakäyttöisiä.

Näyteliuokset

Lääkeaineseosten valmistus, kasetin täyttö ja näytteiden otto tapahtui HYKS sairaala-apteekissa. Näyteliuosten säilytysajat oli valittu kipupoliklinikan käyttämien aikojen perusteella. Tutkitut lääkeaineseokset on esitetty taulukossa 1.

Ensimmäisen näyteliuoksen (A1) valmistuksessa käytettiin 4 ml klonidiinihydrokloridiliuosta, 12 ml morfiinihydrokloridiliuosta, 40 ml bupivakaiinihydrokloridiliuosta sekä 40 ml 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta. Toisen näyteliuoksen (A2) lääkeainepitoisuudet olivat suuremmat, sillä lääkeannostelukasettiin mitattiin 12 ml klonidiinihydrokloridia, 40 ml morfiinihydrokloridiliuosta ja 40 ml bupivakaiinihydrokloridiliuosta. Kolmas näyteliuos (A3) sisälsi ainoastaan 100 ml oksikodonihydrokloridiliuosta.

Liuoksista otettiin aseptisesti 3 ml:n näytteet heti kasetin täyttämisen ja säilytyksen (+37 C) jälkeen (taulukko 2). Näytteet pakattiin steriileihin ruiskupulloihin ja ne lähetettiin Lääkelaitoksen laborato-rioon pitoisuusmääritystä varten.

Määritykset

Morfiinihydrokloridin, bupivakaiinihydrokloridin ja klonidiinihydrokloridin määritystä varten kehitettiin sopiva tarkan erotuskyvyn nestekromatografiamenetelmä (HPLC) ja menetelmä validoitiin tätä säilyvyystutkimusta varten (K. Konno, Lääkelaitos). Määritykset tehtiin Hewlett Packardin nestekromatografilla, jossa on automaattinen näytteensyöttäjä, uuni ja diodirividetektori.

Kromatografiset olosuhteet olivat seuraavat: kolonni Hypersil ODS, 100 x 4,6mm, hiukkaskoko 3 myym; ajoneste 15-70 % asetonitriiliä fosfaattipuskurissa pH 2,8 (lineaarinen gradienttiajo), puskuriin oli lisätty heptaanisulfonihapon natriumsuolaa 3 ml ja trietyleeniamiinia 1,1 g/l; virtaus 1,0 ml/min; näytemäärä 15 myyl; uunin lämpötila 35 C; aallonpituudet morfiinilla 283 nm, bupivakaiinilla 230 nm ja klonidiinilla 220 nm.

Kunakin näytteenottopäivänä määritettiin standardiliuos ja sopivaan konsentraatioon laimennettu näyteliuos rinnakkaisnäytteineen.

Oksikodonin määritys suoritettiin Hewlett Packardin UV/VIS-spektrofotometrilla. Standardiliuos ja näyte laimennettiin kumpikin 0,1 N -kloorivetyhappoon ja mitattiin absorbanssit maksimiaallonpituudella 280 nm. Tulokset laskettiin standardiin perustuen.

Kansanterveyslaitos tutki mikrobiologisen säilyvyyden heti valmistuksen jälkeen otetuista näytteistä Euroopan farmakopean mukaisesti (Test for sterility, Ph.Eur.2nd Ed. V 2.1.1).

Näyteliuokset tarkastettiin visuaalisesti sekä vaaleaa että tummaa taustaa vasten mahdollisten värinmuutosten tai sakanmuodostusten takia. Näyteliuoksista A1 ja A2 mitattiin myös pH (Radiometer PHM 82, Standard pH Meter), ja kasetit punnittiin jokaisen näytteenoton yhteydessä.

TULOKSET

Klonidiini-, morfiini-, bupivakaiini ja oksikodonihydrokloridin pitoisuudet eivät muuttuneet merkitsevästi säilytyksen aikana (kuviot 1 ja 2). Näyteliuoksissa ei havaittu myöskään värin muutoksia, sakanmuodostumista eikä mikrobikasvustoa.

Liuosten pH:t säilyivät koko tutkimuksen ajan muuttumattomina. Näyteliuos A1:n pH oli 5,00 (+- 0,48) ja A2:n pH 4,55 (+- 0,33). Lääkeainekasettien A1 ja A2 painonmenetys oli ainoastaan 0,09 % vuorokaudessa.

POHDINTA

Lääkeaineseosten säilyvyyttä kannettavissa infuusiopumpuissa ei ole tutkittu kovinkaan paljon. Tutkimukset on yleensä tehty yksittäisistä lääkeaineista. Fentanyylin ja bupivakaiinin säilyvyyttä 30 vuorokauden ajan tutkittaessa lääkeainepitoisuuksien havaittiin pienentyneen kolmen ensimmäisen vuorokauden jälkeen (14). Pitoisuuksien pienenemisen arveltiin johtuneen lääkeaineen adsorboitumisesta PVC-pussin seinämiin. Toisaalta eräissä tutkimuksissa lääkeainepitoisuudet ovat suurentuneet säilytysajan pidentyessä. Muellerin ym. tutkimuksessa (15) selvitettiin bupivakaiinin ja morfiinin säilyvyyttä yli 19 vuorokauden ajan, ja Stiles ym. (16) tutkivat erivahvuisia morfiinihydrokloridiliuoksia 30 vuorokauden ajan. Kummassakin tutkimuksessa voitiin osoittaa lääkeainepitoisuuksien suureneminen, ja sen syyksi katsottiin nesteen haihtuminen PVC-pussin läpi.

Omassa tutkimuksessamme ei todettu merkittäviä lääkeainepitoisuuksien muutoksia tutkimukseen käytetyn 8-16 vuorokauden aikana. Myös pH:n pysyminen muuttumattomana tukee käsitystä, että lääkeaineiden kemiallinen säilyvyys oli hyvä +37 C:ssa. Tutkitut lääkeaineseokset soveltuvat tämän perusteella kliiniseen käyttöön tutkimuksessa käytettyjen säilytysaikojen puitteissa.

KIRJALLISUUTTA