Kokemukset 10 ensimmäisen munasarjasyöpäpotilaan suuriannoksisesta solunsalpaajahoidosta Turussa

Munasarjasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus Suomessa on 14,2/100 000 naisvuotta kohti. Vuonna 1995 todettiin 595 uutta tapausta (1). Alkavan vaiheen tauti on yleensä vähäoireinen, ja 3/4 munasarjasyövistä todetaan levinneessä vaiheessa, jolloin 5-vuotiselossaololuku on 11-25 % (2). Munasarjasyöpä on solunsalpaajille herkkä, mutta valtaosaa potilaista ei kyetä pysyvästi parantamaan käytettäessä tavanomaisia annoksia. Platinajohdoksiin perustuvilla solunsalpaajayhdistelmillä saavutetaan hoitovaste 60-80 %:lla potilaista (3). Kuitenkin vain puolella kliinisesti oireettomista potilaista todetaan histologisesti varmennettu tautivapaa tilanne, ja kolmasosalla näistäkin potilaista tauti uusiutuu (4). Hoitotuloksia pyritään parantamaan sekä ottamalla käyttöön uusia solunsalpaajia että tehostamalla jo käytössä olevien solunsalpaajien annostelua.

Viimeaikaisten tutkimusten perusteella selkein hoitotulosten paraneminen on osoitettu paklitakselilla. Lähes 400 potilaan tutkimuksessa verrattiin aiemmin yleisesti käytettyä sisplatiini/syklofosfamidi-yhdistelmää sisplatiini/paklitakseli-yhdistelmään pitkälle edenneen munasarjasyövän hoidon alkuvaiheessa. Paklitakselilla hoidetussa ryhmässä todettiin pidempi keskimääräinen elinaika (37,5 kk vs. 24,4 kk) ja hoitovaste suuremmalla osalla potilaista (77 % vs. 62 %) kuin syklofosfamidia saaneiden ryhmässä (5). Tulokset on varmistettu myös eurooppalais-kanadalaisessa tutkimuksessa (6) ja paklitakseli/platinajohdos-yhdistelmän käyttö onkin yleistynyt munasarjasyövän ensivaiheen hoidossa.

Autologisten kantasolusiirtojen (ASCT, autologous stem cell transplantation) käyttö on parantanut mahdollisuuksia antaa suuriannoksisia solunsalpaajahoitoja (7). Ensimmäiset kokemukset autologisen luuytimensiirron tuella annettavista suurista solunsalpaaja-annoksista munasarjasyövän hoidossa ovat 1980-luvun loppupuolelta. Varhaisimmat julkaistut aineistot ovat ymmärrettävästi heterogeenisia sekä potilasvalinnan että käytettyjen hoitojen suhteen. Objektiivinen hoitovaste on saavutettu valtaosassa tapauksista, mutta vasteen kesto on ollut keskimäärin alle yhdeksän kuukautta (8). Lupaavia pitkäaikaistuloksia on saavutettu uusimmissa töissä, joissa suuri solunsalpaaja-annos on annettu osana ensivaiheen hoitoa potilaille, joilla on vähän jäännöskasvainta (9,10,11,12). Satunnaistettuja töitä suuriannoshoidon tehosta munasarjasyövän hoidossa ei vielä ole käytettävissä.

Tässä artikkelissa esitetään ennen valtakunnallisen, satunnaistetun FINOVA-tutkimuksen käynnistymistä TYKS:ssa vuosina 1994-96 hoidettujen 10 munasarjasyöpäpotilaan hoidon toteutus ja tulokset.

POTILAAT

Oman veren tai luuytimen kantasolujen siirrolla tuettu suuriannoksinen solunsalpaajahoito annettiin TYKS:ssa kymmenelle munasarjasyöpäpotilaalle huhtikuun 1994 ja syyskuun 1996 välisenä aikana. Kolme potilasta sai kaksoissiirron. Potilailla oli joko primaari tai uusiutunut epiteliaalinen munasarjasyöpä, ja kaikki potilaat olivat alle 60-vuotiaita (vaihteluväli 40-57 v). Taudin laatu ja suuriannoshoitoa edeltävät hoidot on esitetty taulukossa 1. Kaksi potilasta (potilaat 2 ja 8) sai suuriannoshoidon taudin uusiutumisen vuoksi, yksi pitkän ensivaiheen hoidon jälkeen (potilas 1) ja seitsemän suunnitellusti osana ensivaiheen hoitoa. Primaaritoimenpiteinä kolmelle potilaalle (potilaat 4, 5 ja 6) tehtiin kohdun, molempien munasarjojen ja vatsapaidan poisto. Lisäksi poistettiin lantion ja para-aortaalialueen imusolmukkeet. Kohdun tai sen runko-osan ja sivuelinten sekä vatasapaidan poisto tehtiin neljälle potilaalle (potilaat 1, 2, 7 ja 8) ja molemminpuolinen sivuelinten ja vatsapaidan poisto kahdelle potilaalle (potilaat 3 ja 10). Yhdelle potilaalle (9) tehtiin ensin oikeanpuoleisten sivuelinten poisto sekä vatsapaidan ja colon transversumin ja myöhemmin vasemmanpuoleisten sivuelinten poisto. Neljältä potilaalta (potilaat 2, 3, 9 ja 10) oli kohtu poistettu aiemmin hyvänlaatuisen taudin vuoksi. Ennen suuriannoshoitoa potilaat olivat saaneet keskimäärin 12 sisplatiinipohjaista solunsalpaajakuuria (vaihteluväli 6-32). Kuusi potilasta oli saanut hoidon yhdistelmällä sisplatiini 75 mg/m<^*T-2>2 ja syklofosfamidi 750 mg/m<^*T-2>2 3-4 viikon välein. Kaksi potilasta (potilaat 9 ja 10) oli hoidettu paklitakseli-sisplatiini-yhdistelmällä. Yksi potilas (potilas 1) sai CEP-hoitoa (syklofosfamidi 750 mg/m<^*T-2>2, epirubisiini 60 mg/m<^*T-2>2, sisplatiini 60 mg/m<^*T-2>2) ja yksi potilas (potilas 2) sisplatiini-etoposidi-altretamiini-yhdistelmää ja myöhemmin paklitakselia 100 mg/m<^*T-2>2.

Kantasolut mobilisoitiin vereen tavanomaisessa hoidossa käytetyllä solunsalpaajayhdistelmällä neljällä potilaalla (potilaat 2,4,6,7) ja korkea-annoksista syklofosfamidia (2,8-4,0 g/m<^*T-2>2) käytettiin kolmella potilaalla (potilaat 1, 3 ja 5). Kolme potilasta sai kantasolujen mobilisoimiseksi sisplatiini-ifosfamidi-etoposidi-yhdistelmän (potilaat 8, 9 ja 10). Kantasolujen keruu (leukafereesi) suoritettiin noin 10 päivää solunsalpaajahoidon jälkeen soluerottelulaitteella (Fenwal 3 000 Plus; Baxter). Viiden potilaan leukafereesituotteista rikastettiin kantasolut (CD34-positiivinen selektio; CellPro Ceprate SC) ja kolme potilasta sai selekoimattoman keruusaaliin. Potilaille tehtiin keskimäärin 2,6 (vaihteluväli 1-5) leukafereesiä, ja heille siirrettyjen CD34-positiivisten solujen määrä oli keskimäärin 4,8 x 10<^*T-2>6/kg (vaihteluväli 1,9-9,6 x 10<^*T-2>6/kg). Kahdelle potilaalle tehtiin luuytimensiirto, koska CD34-positiivisia soluja ei saatu riittävästi mobilisoiduksi perifeeriseen verenkiertoon. Suuriannoshoidossa käytettyjen solunsalpaajien kokonaisannokset olivat: karboplatiini 1 200 mg/m<^*T-2>2 (300 mg/m<^*T-2>2/vrk), syklofosfamidi 6 000 mg/m<^*T-2>2 (1 500 mg/m<^*T-2>2/vrk) ja etoposidi 1 000 mg/m<^*T-2>2 (200 mg/m<^*T-2>2/vrk). Osalla potilaista käytettiin 20 % annosreduktiota. Kokonaisnestemäärä esihoidon aikana oli vähintään 5 l/vrk, ja pahoinvointilääkityksenä käytettiin 5-HT3-reseptorin antagonisteja. Suoliston sterilointiin käytettiin nalidiksiinihappoa (Negram 1 g x 4), nystatiinia (Mycostatin 500 000 ky 2 x 3) ja trimetopriimi-sulfametoksatsolia (Eusaprim 2 x 2). Kantasolusiirron jälkeisenä päivänä aloitettiin G-CSF-lääkitys (Neupogen 5 myyg/kg/vrk). Kolme potilasta (potilaat 6, 8 ja 10) sai kaksi suuriannoshoitoa 10-14 viikon välein. Näiden potilaiden vaste on ilmoitettu ensimmäisestä hoidosta lukien.

TULOKSET

Hematologinen toipuminen ja sivuvaikutukset

Potilaiden hematologista toipumista kuvaavat tiedot on esitetty taulukossa 2. Veren valkosolujen määrä ylitti arvon 1,0 x 109/l keskimäärin 12,5 päivän kuluttua siirrosta (vaihteluväli 9-32 päivää) ja trombosyyttien määrä ylitti arvon 20 x 109/l keskimäärin 17,3 päivän kuluttua siirrosta (vaihteluväli 8-47 päivää). Yhtään toksisista sivuvaikutuksista aiheutunutta kuolemaa ei tapahtunut. Granulosytopeniavaiheen aikana kaikilla potilailla esiintyi kuumetta, jonka vuoksi käytettiin suonensisäistä antibioottihoitoa. Potilailla esiintyi myös keskivaikeita tai vaikeita suolistoperäisiä sivuvaikutuksia, jotka vaativat suonensisäistä ravitsemusta. Ohimenevä kreatiniinipitoisuuden lisääntyminen todettiin kahdella ja maksan transaminaasiarvojen kohoaminen kolmella potilaalla. Ensimmäiselle hoitamallemme potilaalle kehittyi hoidon jälkeen septinen infektio, johon liittyi keuhkoinfiltraatteja. Tällä potilaalla esiintyi myös rakkulainen kesivä ihottuma. Hänet kotiutettiin 40 päivän kuluttua luuytimensiirrosta. Yksi kaksoishoidon saaneista potilaista (potilas 8) sai toisen hoidon jälkeen pitkäaikaista osastohoitoa vaatineen maksareaktion ja hän kotiutui vasta 42 päivän kuluttua kantasolusiirrosta. Muutoin potilaat kotiutettiin keskimäärin 16,6 päivän (vaihteluväli 13-22 päivää) kuluttua siirrosta. Pitkäaikaisseurannassa ei ole todettu merkittäviä sivuvaikutuksia lukuun ottamatta yhdellä potilaalla esiintynyttä WHO aste 3 neuropatiaa.

Hoitovaste

Hoitamiemme 10 ensimmäisen potilaan seuranta-aika diagnoosista on 42,8 (30-72) kuukautta ja ensimmäisestä kantasolusiirrosta 28,3 (10-57) kuukautta. Potilaiden hoitovaste on esitetty taulukossa 3. Yhtäläisyyden vuoksi myös kaksoishoidon saaneiden potilaiden (potilaat 6, 8 ja 10) vaste on ilmoitettu ensimmäisestä hoidosta. Kymmenestä hoidetusta potilaasta kahdeksalla tauti on uusinut keskimäärin 9,1 (5-18) kuukauden kuluttua siirrosta. Ensimmäisellä hoitamallamme potilaalla, joka sai suuriannoshoidon pitkän solunsalpaajahoidon jälkeen, todettiin taudin uusiutuminen 5 kuukautta hoidosta. Uusiutuneen taudin vuoksi hoidetuilla potilailla (potilaat 2 ja 8) todettiin residiivi 6 kuukauden kuluttua ja he menehtyivät tautiinsa 12 ja 10 kuukauden kuluttua hoidosta. Seitsemän potilasta sai suuriannoshoidon suunnitellusti osana primaarihoitoa. Kaksi heistä (potilaat 3 ja 10) on oireetonta 57 kuukauden ja 34 kuukauden kuluttua hoidosta, viidellä potilaalla on todettu taudin uusiutuminen keskimäärin 12,4 kuukautta (vaihteluväli 6-18 kuukautta) kantasolusiirrosta. Neljä näistä potilaista on kuollut keskimäärin 34,5 (29-40) kuukautta diagnoosista ja 26,5 (21-33) kuukautta kantasolusiirrosta. Yhdellä potilaalla on etenevä taudin kuva 53 kuukautta siirrosta. Huomattavaa on, että neljällä viidestä potilaasta ei todettu tautia suuriannoshoitoa edeltäneessä, tavanomaisen solunsalpaajahoidon jälkeisessä tarkistusleikkauksessa. Kaksi potilasta (potilaat 6 ja 10), joilla todettiin mikroskooppista kasvainta tavanomaisen hoidon jälkeen, sai kaksi hoitoa 12 ja 10 viikon välein. Toisella heistä (potilas 6) todettiin taudin uusiutuminen 15 kuukautta ensimmäisen hoidon jälkeen ja hän menehtyi tautiinsa 5 kuukautta myöhemmin. Toinen potilas (potilas 10) on kliinisesti oireeton 34 kuukauden kuluttua ensimmäisestä hoidosta.

POHDINTA

Solunsalpaajahoidon annosintensiteetin merkitystä munasarjasyövän hoidossa on tutkittu runsaasti ja tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Vallitseva käsitys on, että nykyisin käytössä olevien annosten kaksinkertaistaminen ei paranna merkittävästi elossaololukuja (13). Kokeellisten töiden perusteella on arvioitu, että platinaresistenssin voittamiseen tarvitaan noin 5-kertainen annoksen lisäys. Veren kantasolusiirtojen avulla annetuissa suuriannoksisissa solunsalpaajahoidoissa voidaan päästä 3-7-kertaisiin annoksiin ennen kuin ei-hematologiset sivuvaikutukset tulevat hoitoa rajoittavaksi tekijäksi.

Kantasolusiirron ja hematopoeettisten kasvutekijöiden käytön avulla voidaan nopeuttaa luuytimen toipumista suurten solunsalpaaja-annosten jälkeen. Potilaat tarvitsevat kuitenkin tehokasta tukihoitoa. Kaikki hoitamamme potilaat saivat suonensisäistä antibioottihoitoa granulosytopenian aikaisen lämpöilyn vuoksi. Hoidon kuluessa kaikilla potilailla todettiin ripulia ja suun limakalvo-oireita, jotka vaativat parenteraalista ravitsemusta. Lukuun ottamatta yhtä potilasta he kuitenkin toipuivat hyvin hoitojen jälkeisten ensimmäisten hankalien viikkojen jälkeen. Taudin uusimisen vuoksi hoidetulla, aiemmin 17 solunsalpaajakuuria saaneella potilaalla (potilas 8), todettiin voimakas maksa-arvojen kohoaminen 3 viikkoa suuriannoshoidon jälkeen ja hänet voitiin kotiuttaa vasta 42 vuorokauden kuluttua kantasolusiirrosta. Ennen toista hoitoa hänellä oli todettu ultraäänitutkimuksessa maksakystia ja 3 kuukautta hoidon jälkeen todettiin sytologisesti varmistettu maksametastasointi.

Merkittävä pitkäkestoinen sivuvaikutus todettiin vain yhdellä potilaalla. Hänelle (potilas 9) annetussa suuriannoshoidossa korvattiin etoposidi paklitakselilla (300 mg/m2) ja suuriannoshoidon jälkeen potilaalle kehittyi WHO aste 3 neuropatia. Vuoden kuluttua hoidosta oli todettavissa WHO aste 1 neuropatia ja potilas pystyi palaamaan aiempaan työhönsä. Viime aikoina on tutkittu runsaasti mahdollisuuksia vähentää solunsalpaajien ei-hematologisia sivuvaikutuksia (14). Tuoreessa satunnaistetussa 242 munasarjasyöpäpotilasta käsittäneessä tutkimuksessa todettiin amifostiinin vähentävän sisplatiini-syklofosfamidi-yhdistelmän aiheuttamia neuro- ja nefrotoksisia sivuvaikutuksia sekä luuydinlamaa (15). Amifostiinin on raportoitu vähentävän myös paklitakselin aiheuttamia neurologisia oireita (16). Amifostiinin tehokkuutta suurien solunsalpaaja-annosten tukihoitona selvitetään parhaillaan.

Ensimmäiset raportit suuriannoshoidon käytöstä munasarjasyövässä keskittyivät pääasiassa potilaisiin, joilla oli todettu tavanomaiselle solunsalpaajahoidolle huonosti vastaava tai hoidon jälkeen uusiutunut tauti tai runsaasti jäännöstuumoria primaarileikkauksen jälkeen. Nykyisen tiedon valossa nämä potilasryhmät eivät hyödy suuriannoshoidosta (13,17,18).

Kymmenestä hoitamastamme potilaasta viidellä todettiin mikroskooppista tai makroskooppista tautia ennen suuriannoshoitoa ja vain yksi heistä on kliinisesti oireeton. Toisaalta myös neljällä viidestä potilaasta, joilla ei todettu kasvainkudosta hoitoa edeltävässä leikkauksessa, on todettu taudin uusiutuminen. Tautivapaan ajan pituudessa oli kuitenkin selvä ero taudin uusiutumisen vuoksi hoidettujen potilaiden ja intensiivisen ensivaiheen hoidon saaneiden potilaiden välillä. Tauti uusiutui ensimmäisessä ryhmässä 5-6 kuukauden ja jälkimmäisessä ryhmässä keskimäärin 12 kuukauden (6-18 kuukautta) kuluttua kantasolusiirrosta.

On ilmeistä, että pitkien hoitojen jälkeen esiintyvät pienetkin tuumorit ovat solunsalpaajaresistenttejä joko primaarin tai hoidon kuluessa kehittyneen solunsalpaajaresistenssin vuoksi. Hoitamamme potilaat olivat saaneet keskimäärin 12 (vaihteluväli 6-32) solunsalpaajakuuria ennen suuriannoshoitoa. Uusimmissa töissä suuriannoshoito on annettu hoidon varhaisvaiheessa potilaille, joilla on alle 2 cm:n jäännöskasvain ja potilaiden 5-vuotiselossaololuvut ovat olleet 60 % ja 58 % (10,12). Kaksi hoitamistamme potilaista on oireettomia 34 kuukauden ja 57 kuukauden kuluttua kantasolusiirrosta, molemmilla heistä suurimman yksittäisen jäännöskasvaimen koko primaarileikkauksessa oli alle 2 cm.

Munasarjasyövän suuriannoshoidossa on käytetty useiden eri solunsalpaajien yhdistelmiä. Useissa töissä on hoidon perustana käytetty karboplatiinia ja/tai syklofosfamidia, mutta muilta osin käytäntö on vakiintumaton (8,13). Paklitakselin käyttömahdollisuuksista suuriannoshoidossa on vielä sangen vähän tietoa. On kuitenkin ilmeistä, että sen aiheuttama neuropatia on annosta rajoittava tekijä ainakin potilailla, jotka ovat ennen suuriannoshoitoa saaneet useita sisplatiini/paklitakselikuureja. Yhdellä tässä aineistossa kuvatulla potilaalla 300 mg/m2 paklitakselia sisältänyt suuriannoshoito voimisti huomattavasti aiemman sisplatiini/paklitakselihoidon yhteydessä esiintynyttä lievää neuropatiaa.

Tarvittavien suuriannoshoitojen lukumäärä on myös vilkkaan tutkimuksen kohteena. Perinteisen yhden hoidon rinnalle on kohonnut kaksoishoito, eli kaksi 6-8 viikon välein kantasolusiirtotuella annettavaa suuriannoshoitoa (9,12) tai useiden lyhyin välein annettavien selvästi tavanomaista suurempien solunsalpaaja-annosten käyttö (19,20). Omassa aineistossamme on kolme kaksoishoidon saanutta potilasta. Taudin uusiutumisen vuoksi hoidettu potilas (potilas 8), joka sai hoidot 12 viikon välein, menehtyi tautiinsa 10 kuukauden kuluttua ensimmäisestä suuriannoshoidosta. Toisella potilaalla (potilas 6) todettiin ennen suuriannoshoitoja tehdyssä leikkauksessa mikroskooppista tautia yhdessä lantionalueen imusolmukkeessa ja vatsapaidassa. Hän sai kaksi hoitoa 14 viikon välein. Selvä kasvainmerkkiaineen nousu (CA 12-5 397 U/l) todettiin 15 kuukauden kuluttua ensimmäisestä siirrosta ja hän menehtyi tautiinsa 5 kuukauden kuluttua. Kolmannella potilaalla (potilas 10) todettiin ennen suuriannoshoitoa suolen pinnalla mikroskooppista tautia, mutta imusolmukemetastasointia ei ollut todettavissa. Hän sai hoidot 10 viikon välein ja on ollut taudin suhteen oireeton 34 kuukautta ensimmäisestä suuriannoshoidosta. Tavanomaisen solunsalpaajahoidon jälkeen todetun makroskooppisen kasvainkylvön on raportoitu hävinneen vain yhdellä 15 potilaasta jatkettaessa aiempaa hoitoa (21).

Suuriannoksisen solunsalpaajahoidon tehoa munasarjasyövän hoidossa selvitetään satunnaistetuissa tutkimuksissa osana munasarjasyövän tehostuvaa ensivaiheen hoitoa (13). Kliinisesti merkittävin kysymys on, pystytäänkö hoidon varhaisvaiheessa annetulla suuriannoksisella solunsalpaajahoidolla estämään munasarjasyövän uusiutuminen ja parantamaan potilaiden pitkäaikaisennustetta. Aikaisemmat kokemukset lasten neuroblastooman hoidossa ovat osoittaneet, että kun jättisytostaattihoito luuytimensiirron turvin aloitettiin, saavutettiin vain pidentyneitä remissioaikoja, mutta eloonjääneitten potilaitten lukumäärä ei lisääntynyt. Kun vähitellen opittiin löytämään suuren riskin potilaat, voitiin intensiivihoito lisätä heti hoitokaavioon. Tämän ansiosta eloonjäämisluvut ovat oleellisesti parantuneet (22). Vastaavasti voidaan ajatella, että valikoimalla entistä tarkemmin potilaat ja liittämällä intensiivihoito varhain hoitokaavioon, voidaan myös munasarjasyöpää sairastavien potilaitten ennustetta oleellisesti parantaa.

Huhtikuussa 1999 oli kulunut viisi vuotta siitä, kun ensimmäinen munasarjasyöpäpotilas sai suuriannoshoidon TYKS:ssa. Kymmenestä hoitamastamme potilaasta seitsemän sai hoidon suunnitellusti osana ensivaiheen hoitoa. Näiden potilaiden elossaoloaika diagnoosista on 44,4 (30-72) kuukautta, mikä on noin 8 kuukautta pidempi kuin tavanomaisella sisplatiini/paklitakselihoidolla saavutetut tulokset pitkälle edenneessä munasarjasyövän hoidossa (5,6). Vaikka levinnyttä munasarjasyöpää sairastaneiden potilaiden elossaoloaika oli aineistossamme pidempi kuin saman levinneisyysasteen potilailla keskimäärin, viittaavat tuloksemme siihen, ettei suuriannoshoito riitä nujertamaan tavanomaisen solunsalpaajahoidon aikana kehittyviä resistenttejä soluklooneja ja intensiivihoito tulisi ajoittaa hoidon alkuvaiheeseen. Suomessa on toukokuussa 1997 käynnistynyt valtakunnallinen, satunnaistettu FINOVA-tutkimus, jossa selvitetään, pystytäänkö varhaisvaiheessa hoitoon liitetyllä suuriannoshoidolla parantamaan munasarjasyövän hoitotuloksia.