Lääkeresistentti tuberkuloosi Luoteis-Venäjällä

Tuberkuloosin aiheuttama sairastuvuus ja kuolleisuus pienentyivät teollistuneissa maissa 1980-luvun puoliväliin saakka. Sen jälkeen suotuisa kehitys pysähtyi ja tuberkuloosin ilmaantuvuus alkoi suurentua monissa kehittyneissä maissa ja myös entisen Neuvostoliiton alueella (1,2,3). Venäjän federaatiossa kaikkien aikojen vähäisin ilmaantuvuuden taso, 34/100 000 asukasta, saavutettiin vuonna 1991 (3). Tuberkuloosin ilmaantuvuus kääntyi siellä sitten jyrkkään nousuun Neuvostoliiton hajottua ja saavutti vuonna 1996 jo tason 75,6/100 000 (4).

Tuberkuloosin aiheuttama kuolleisuus on suurinta entisen Neuvostoliiton maista Venäjän federaatiossa (12,6/100 000 vuonna 1993) (3). Tuberkuloosibakteerien lisääntynyt vastustuskyky lääkkeitä kohtaan on yksi Venäjän suuren tuberkuloosikuolleisuuden mahdollinen syy. Tiedot Venäjän tuberkuloosin resistenssitilanteesta ovat olleet hajanaisia, epävirallisia ja epämääräisiä. Siperiassa tehty suppeahko tutkimus osoitti, että runsas kolmannes uusista tuberkuloositapauksista eristetyistä bakteerikannoista oli resistenttejä ainakin yhdelle lääkkeelle (5). Lähes samaan tulokseen päätyi entisestä Neuvostoliitosta Israeliin siirtolaisiksi tulleiden tuberkuloosipotilaiden keskuudessa tehty tutkimus (6).

Oman tutkimuksemme tarkoituksena oli selvittää luoteisvenäläisistä potilaista eristettyjen Mycobacterium tuberculosis -kantojen lääkeherkkyyksiä mikrobiologisten laboratorioiden tulosten perusteella. Tiedot kerättiin yhdeksältä alueelta, joiden yhteenlaskettu asukasmäärä on yli 14 miljoonaa. Tutkimuksemme on ylivoimaisesti laajempi kuin mikään aikaisempi entisen Neuvostoliiton alueella toteutettu tuberkuloosin lääkeresistenssiä koskenut tutkimus. Tulokset osoittavat, että lääkeresistentti M. tuberculosis oli hyvin yleinen Luoteis-Venäjällä jo 15 vuotta sitten. Viime vuosina erityisesti hankinnainen, samanaikaisesti useaan lääkkeeseen kohdistuva resistenssi on lisääntynyt voimakkaasti. Primaarinen moniresistenssi on kuitenkin pysynyt vielä suhteellisen harvinaisena, mikä antaa toivoa Venäjän tuberkuloositilanteen saamisesta hallintaan oikeiden toimenpiteiden avulla.

AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimus kuuluu virallisesti hyväksyttyyn tieteelliseen yhteistyöprojektiin, jonka osapuolia ovat St. Petersburg Research Institution of Phthisiopulmonology (Pietarin Tuberkuloosin ja Keuhkosairauksien Tutkimuslaitos, PTKT) ja Kansanterveyslaitoksen Turun osasto.

Tutkimusalue ja sillä toteutettu tuberkuloosin kontrollijärjestelmä

Tutkimusalueella on kaksi tasavaltaa ja seitsemän muuta hallinnollista aluetta (oblast) (taulukot 1 ja 2). Vuoden 1994 väestölaskennan mukaan alueella asui 14 218 082 asukasta.

PTKT vastaa tuberkuloosin seurannasta ja kontrolloinnista tutkimusalueella. Suurin osa tuberkuloosipotilaista hoidetaan erityisillä tuberkuloosiklinikoilla (dispensary), jotka sijaitsevat alueiden hallinnollisissa pääkaupungeissa. Tuberkuloosiklinikoiden virkailijat lähettävät alueensa tuberkuloosiepidemiologiaa koskevat tiedot PTKT:een, joka sitten laatii koko aluetta koskevat raportit Venäjän federaation hallinnon käyttöön.

PTKT:n mykobakteerilaboratorio vastaa kaikkien tutkimusalueen mykobakteerilaboratorioiden toiminnan koordinoinnista. Jokaisella tuberkuloosiklinikalla on oma mykobakteerilaboratorionsa, joka tekee mykobakteerien viljelyä, tunnistusta ja herkkyystestausta. PTKT vastaa alueen laboratorioiden henkilökunnan koulutuksesta, valvoo pistokokein laboratorioiden saamien resistenssitulosten luotettavuutta, kerää laboratorioiden laatimat vuosittaiset resistenssiraportit ja laatii niistä koosteet.

Eri resistenssityyppien määritelmät

Aikaisemmin hoitamattomista potilaista eristettyjen bakteerien resistenssiä kutsutaan primaariseksi resistenssiksi. Aikaisemmin vähintään kuukauden tuberkuloosihoitoa saaneista tai parhaillaan hoidossa olevista potilaista eristettyjen bakteerien resistenssiä kutsutaan hankinnaiseksi resistenssiksi. Moniresistenssillä (multi drug resistance, MDR) tarkoitetaan tuberkuloosibakteerin yhtäaikaista resistenssiä vähintään isoniatsidia ja rifampisiinia kohtaan.

Mykobakteerien viljely- ja herkkyystestausmenetelmät ja tulosten vertailu

Tutkimusalueet noudattivat mykobakteerien viljelyssä ja herkkyystestauksessa Neuvostoliiton terveysministeriön ohjetta nro 558, joka on annettu vuonna 1978. Herkkyystestauksessa käytettiin absoluuttisten pitoisuuksien menetelmää ja mikrobilääkkeiden pitoisuudet ovat seuraavat: isoniatsidi 1 mg/l, rifampisiini 20 ja 50 mg/l, streptomysiini 5 ja 50 mg/l sekä etambutoli 2 ja 5 mg/l. Viiden alueen (Pietari, Leningradin hallintoalue, Pskov, Novgorod, Arkangeli) laboratoriot testasivat lääkkeet erillisinä. Muut alueelliset laboratoriot käyttivät Venäjän terveysministeriön suosittelemaa yhdistelmätestausta, jonka tuloksien perusteella MDR:n esiintyvyyden arviointi ei ole mahdollista.

Kansanterveyslaitoksen mykobakteerilaboratorio teki M. tuberculosis -kantojen herkkyystestauksen agarlaimennosmenetelmällä (7). Lääkepitoisuudet olivat seuraavat: isoniatsidi 1 mg/l, rifampisiini 5 ja 50 mg/l, streptomysiini 10 mg/l sekä etambutoli 2,5 ja 10 mg/l.

Yhteensä 135 M. tuberculosis -kantaa testattiin sekä PTKT:n että Kansanterveyslaitoksen laboratoriossa. Kannoista tehtiin kaikkiaan 540 herkkyysmääritystä, ja niistä 504:ssä (93,3 %) laboratoriot saivat yhteneväisen tuloksen. Kansanterveyslaitos totesi resistenteiksi 22 sellaista kantaa, jotka PTKT raportoi herkiksi. Päinvastainen eroavuus todettiin 14 kannan kohdalla. Tulosten hyvän yhtenevyyden perusteella PTKT:n resistenssitulokset todettiin riittävän luotettaviksi ja seuraavassa esitettävät tulokset perustuvat venäläisen osapuolen resistenssitestauksiin.

Tulosten tilastollinen analyysi

95 %:n luottamusvälien laskemiseen käytettiin Confidence Interval Analysis -ohjelmaa (8). Luottamusvälien avulla verrattiin resistenttien bakteerien osuuksia eri resistenssikategorioissa, näytetyypeissä ja ajanjaksoina.

TULOKSET

Väestökehitys, tuberkuloosin ilmaantuvuus, tuberkuloosikuolleisuus ja tuberkuloosibakteerien resistenssi tutkimusalueella vuosina 1991-94

Tutkimusalueen väestö väheni neljän vuoden aikana yli puolella miljoonalla (3,7 %). Tuberkuloosin vuosittainen ilmaantuvuus suureni 53,7 % ja tuberkuloosikuolleisuus yli kaksinkertaistui (taulukko 1). Sellaisten M. tuberculosis -kantojen osuus, joilla oli vähintään yhteen lääkkeeseen kohdistuva primaarinen resistenssi, suureni 17,0 %:sta 24,0 %:iin (95 %:n luottamusvälit 14,9-19,9 % ja 22,2-25,8 %). Hankinnainen resistenssi pysyi 50 %:n tasolla.

Tuberkuloosin ilmaantuvuus, tuberkuloosikuolleisuus ja lääkeresistenssi tutkimusalueen eri osissa vuonna 1994

Koko tutkimusalueella raportoitiin 5 389 uutta tuberkuloositapausta vuonna 1994. Näistä 2 563 (47,6 %) varmistettiin viljelyllä. Väkirikkaat ja harvaan asutut alueet eivät eronneet merkittävästi toisistaan tuberkuloosin ilmaantuvuuden suhteen (taulukko 2). Tutkimusalueella eristettiin 2 563 M. tuberculosis kantaa vuonna 1994. Niistä 2 095:n (81,7 %) herkkyys testattiin. Alueilla, joiden laboratoriot testasivat lääkkeet erillisinä, vähintään yhteen lääkkeeseen kohdistuvan primaarisen resistenssin esiintyvyys oli 20 %:n tasolla. Yhdistelmätestauksia tekevillä muilla alueilla vastaava esiintyvyys oli 10 %:n luokkaa (taulukko 2). Primaarisen resistenssin suhteen tilanne oli huonoin Novgorodissa (34,5 %) ja paras Karjalan tasavallassa (12,4 %). Hankinnaisen resistenssin esiintyvyydessä oli tilastollisesti merkittäviä eroja alueiden välillä (taulukko 2).

Yksittäisiin lääkkeisiin kohdistuneen primaarisen resistenssin esiintyvyys Leningradin hallintoalueella vuosina 1992-94

Erillisiin lääkkeisiin kohdistuvasta primaarisesta resistenssistä ja myös primaarisesta moniresistenssistä oli tietoja saatavilla vain Leningradin hallintoalueella asuvista, aikaisemmin hoitamattomista potilaista eristetyistä kannoista. Vuosina 1992-94 tutkittiin kaikkiaan 630 kannan resistenssit. Niistä 184 (29,2 %) oli resistenttejä vähintään yhdelle lääkkeelle ja 32 (5,1 %) kannalla oli MDR (taulukko 3). Primaarisen resistenssin ilmaantuvuudessa ei tapahtunut merkittäviä muutoksia kolmen seurantavuoden aikana.

Yksittäisiin lääkkeisiin kohdistuneen hankinnaisen resistenssin kehitys vuosina 1984-94

PTKT:n tutkimissa M. tuberculosis -kannoissa vähintään yhteen lääkkeeseen kohdistuvan hankinnaisen resistenssin osuus ei muuttunut merkittävästi tutkittavana ajanjaksona. Se oli ysköksistä eristettyjen bakteerien joukossa 69,0 % vuosina 1984-88 ja 69,5 % vuosina 1989-94. Keuhkojen ulkopuolelta eristettyjen bakteerien vastaavat resistenssilukemat olivat 39,4 % ja 45,6 % (taulukko 4).

Sen sijaan hankinnaisen MDR:n osuus suureni merkittävästi keuhkoperäisten bakteerien joukossa tutkittavana ajanjaksona. Vuosina 1984-88 se oli 21,6 % (95 %:n luottamusväli 17,9-25,3 %), mutta vuosina 1989-94 jo 33,0 % (29,7-36,3 %). Keuhkojen ulkopuolelta eristetyissä bakteereissa ei tapahtunut vastaavaa kehitystä.

Yhtä aikaa kaikkiin neljään tutkittuun lääkkeeseen kohdistuvan resistenssin osuus suureni tutkittavana ajanjaksona erittäin merkittävästi ja suhteellisesti enemmän kuin yhtä aikaa MDR. Tämä resistenssin osuus suureni 4,4-kertaiseksi keuhkojen ulkopuolelta eristettyjen ja 6,2-kertaiseksi keuhkoista eristettyjen bakteerien joukossa.

POHDINTA

Tämä tutkimus osoittaa, että tuberkuloosin resistenssiongelmat eivät ole uusi ilmiö Luoteis-Venäjällä. Lähes kaksi kolmasosaa aikaisemmin hoidettujen potilaiden ysköksistä eristetyistä tuberkuloosibakteereista oli resistenttejä vähintään yhdelle lääkkeelle jo yli 10 vuotta sitten. Hankinnainen MDR ja muut useaan lääkkeeseen yhtäaikaisesti kohdistuvat resistenssit ovat yleistyneet voimakkaasti sen jälkeen. Hankinnaisen resistenssin esiintyvyys oli tutkimusalueella jo viime vuosikymmenen alussa samalla tasolla kuin New Yorkissa vuonna 1991 (9). Hankinnaisen resistenssin yleistyminen on merkki tuberkuloosin hoidon epäonnistumisesta. Tuloksemme osoittavatkin, että Luoteis-Venäjän tuberkuloosin hoito-ongelmat eivät ole Neuvostoliiton hajoamisen jälkeen syntyneitä vaan selvästi vanhempaa perua.

Primaarisen MDR:n esiintyvyys oli Leningradin hallintoalueella 5,1 % vuosina 1992-94. Koko tutkimusalueella kolme neljäsosaa aikaisemmin hoitamattomista potilaista eristetyistä tuberkuloosibakteereista oli herkkiä kaikille tutkituille lääkkeille, eikä tässä suhteessa tapahtunut merkittäviä muutoksia tutkittuna ajanjaksona. Nämä tulokset ovat hyvin yhtenevät Siperiassa tehtyjen suppeiden tutkimusten tulosten kanssa (5). Primaarisen resistenssin esiintyvyys yleensä ja primaarisen MDR:n esiintyvyys erityisesti olivat selvästi pienempiä kuin suurimmat Yhdysvalloista raportoidut esiintyvyydet (10).

Eräät alueen laboratorioista käyttivät tuberkuloosibakteerien herkkyystestauksissa lääkeyhdistelmiä Venäjän terveysministeriön vanhan ohjeen mukaisesti, niin että yksikin tehoava lääke yhdistelmässä antaa herkän tuloksen. Tällöin yhdistelmähoito johtaa nopeaan resistenssin kehittymiseen myös yhdistelmän ainoaa tehokasta lääkettä kohtaan ja hoidon epäonnistumiseen. Tuloksiemme mukaan yhdistelmiä käyttävien laboratorioiden ilmoittamat primaarisen resistenssin ilmaantuvuudet olivat säännönmukaisesti pienempiä kuin lääkkeitä erikseen testaavien laboratorioiden ilmoittamat luvut. Tämän perusteella näyttää ilmeiseltä, että yhdistelmätestaus todella johtaa merkittävässä määrin vääriin tuloksiin. Venäjän viranomaiset ovatkin muuttaneet suositusta ja kieltäneet yhdistelmätestauksen. Tutkimuksemme tulokset ovat omalta vähäiseltä osaltaan olleet vaikuttamassa tähän muutokseen johtaneisiin päätöksiin.

Tuberkuloosin lääkeresistenssi on selvästi yleisempää Luoteis-Venäjällä kuin läntisessä Euroopassa. Vertailujen tekemistä vaikeuttaa kuitenkin se, että vain harvoissa tutkimuksissa primaarinen ja hankinnainen resistenssi on erotettu toisistaan. MDR:n esiintyvyydeksi M. tuberculosis -kantojen joukossa on raportoitu Saksassa 1,8 % (11), Ranskassa 0,7 % (12) ja Ruotsissa 1,0 % (13). Tuberkuloosin ilmaantuvuus on Liettuassa ja Latviassa samaa luokkaa kuin Venäjällä (4). Resistenssiongelmat ovat todennäköisesti näissä maissa yhtä vakavia kuin Venäjälläkin. Vaikka Virossa tuberkuloosia on vähemmän kuin muissa Baltian maissa (44/100 000 vuonna 1996) (4), resistenssiä siellä on yhtä paljon kuin Venäjällä (14).

Suomessa resistenssitilanne on maailman parhaita. Isoniatsidille resistenttejä kantoja löytyy vuosittain kymmenkunta, muille lääkkeille resistenttejä sitäkin vähemmän (15). MDR-tuberkuloosia ei esiintynyt meillä muutamaan vuoteen lainkaan. Viime vuonna tilanne muuttui, kun kahdesta Suomeen pakolaisina tulleesta henkilöstä eristettiin MDR-kanta ja aivan vuoden lopulla sellainen löytyi pitkästä aikaa myös syntyperältään suomalaiselta potilaalta. Tästä huolimatta voidaan perustellusti todeta, että Suomen ja Venäjän välinen raja on tuberkuloosin resistenssin suhteen maailman jyrkin. Räjähdysmäisesti lisääntynyt turismi ja siirtolaisuus Venäjältä länteen ei voi olla näkymättä niin Suomen kuin muidenkin läntisen Euroopan maiden resistenssitilanteessa.

Keuhkoista eristetyissä bakteereissa resistenssi oli säännönmukaisesti yleisempää kuin muualta peräisin olleissa bakteereissa. Tämä havainto on merkittävä lääkeresistenssin epidemiologian kannalta, koska ainoastaan ysköksiin erittyvät bakteerit voivat levittää tartuntaa. Ilmiö voi perustua pulmonaaristen ja ekstrapulmonaaristen infektioiden erilaiseen dynamiikkaan. Tuberkuloosin kehittyminen keuhkojen ulkopuolella vaatii enemmän aikaa kuin keuhkotuberkuloosin kehittyminen. Tämän vuoksi keuhkojen ulkopuolisten infektioiden aiheuttajat ovat usein peräisin ajalta, jolloin resistenssin esiintyvyys ei vielä ollut nykyisellä tasolla.

Tuberkuloosin ilmaantuvuuden suurentumisen ja resistenssin yleistymisen syyt ovat moninaiset. Näistä keskeisimpiä ovat alkoholismi, huumeiden käyttö, asunnottomuus, ahdas asuminen, siirtolaisuus, köyhyys ja HIV-infektio (16,17,18,19,20,21). HIV-infektiota lukuun ottamatta nämä kaikki syyt ovat tärkeitä myös Venäjällä. Tuberkuloosin hoito epäonnistuu pääasiassa potilaiden huonon hoitomyöntyvyyden vuoksi, harvemmin lääkkeiden puutteen tai virheellisen lääkevalinnan vuoksi. Alkoholismi on todennäköisesti tärkein hoitomyöntyvyyttä heikentävä tekijä. Monissa Siperian hoitolaitoksissa jopa puolet miespotilaista on alkoholisteja ja 20-30 % tuberkuloosihoitoon tulleista potilaista karkaa kesken hoidon tai heidät on pakko poistaa sairaalasta jatkuvan päihtyneisyyden vuoksi (22). Kokemuksemme mukaan tilanne on tässä suhteessa tutkimallamme alueella hyvin samanlainen kuin Siperiassakin. Tuberkuloosin esiintyvyys on hyvin suuri Venäjän vankiloissa. Tuberkuloosipotilaisiin keskittyvät vankilat ovat varsinaisia lääkeresistentin tuberkuloosin hautomoita, joista vapautuvat vangit kuljettavat resistenttejä bakteereita eri puolille Venäjää. Vankiloiden olojen parantuminen onkin ehdoton edellytys resistenssiongelman ratkaisulle.

Kattavilla ohjelmilla on saatu erittäin hyviä tuloksia hoitomyöntyvyydeltään ongelmallistenkin potilaiden hoidossa (23,24,25,26). Valvottu hoito (directly observed therapy, DOT) on näiden ohjelmien kulmakivi. Sen lisäksi tärkeitä ovat poliittisen hallinnon sitoutuminen ohjelmaan, tehokas tuberkuloosin diagnostiikka, lääkkeiden riittävyyden varmistaminen, kattavat ja luotettavat potilasrekisterit, väestön informoiminen taudista ja potilaiden sosiaalisten olosuhteiden parantaminen.

Tutkimuksemme osoittaa, että tuberkuloosibakteerien hankinnainen resistenssi oli hyvin yleistä Luoteis-Venäjällä jo yli kymmenen vuotta sitten. Viime vuosina resistenssi on laajentunut käsittämään yhtäaikaisesti yhä useampia lääkkeitä, näistä tärkeimpinä isoniatsidi ja rifampisiini (MDR). Primaarisen resistenssin yleistyminen on merkki koko tuberkuloosin kontrollijärjestelmän pettämisestä, minkä seurauksena resistenttejä bakteereita kantavat potilaat alkavat tartuttaa uusia potilaita. Primaarisen MDR:n suhteellisen pieni esiintyvyys antaa kuitenkin toiveita tilanteen saamisesta hallintaan asianmukaisin aktiivisin toimenpitein. Eri puolilla Venäjää onkin käynnistynyt tai käynnistymässä useita projekteja, joissa sovelletaan tehokkaaksi havaittujen ohjelmien periaatteita. Useat suomalaiset tahot ovat mukana Pietarin, Leningradin hallintoalueen ja Murmanskin alueen projektien toteuttamisessa ja rahoituksessakin.