Lääkevalmisteiden tavallisimmat haittavaikutukset Suomessa

Viranomaiset ja lääkeyritykset keräävät tietoa lääkkeiden aiheuttamista haitoista. Tietoa haittojen todellisesta yleisyydestä lääkkeen käyttömäärään suhteutettuna on kuitenkin ollut vaikea saada. Tavallisin tapa kerätä tietoa lääkkeiden haittavaikutuksista on tukeutua ilmoituksiin. Haittavaikutuksia valvova järjestelmä kiinnittää huomiota ns. hälytysmerkkeihin, joista käytetään termiä "signal". Valvontajärjestelmän tarkoitus on paljastaa nämä signaalit ("signal generating") (1). Haittavaikutus on tyypillisesti oire tai sairaus, joka on syntynyt lääkkeen käytön aikana. Kun haittavaikutuksia kerääntyy tietylle lääkkeelle, herää epäily sen osuudesta tapahtumaan, eli on syntynyt signaali. Tällaiset joko viranomaisten tai lääketeollisuuden perustamat järjestelmät pystyvät havaitsemaan helposti uudet haitat, mutta haittavaikutusten yleisyydestä on vaikea saada käsitystä.

Haittavaikutusten yleisyyden arvioimiseksi tarvitaan tietoja lääkkeen käyttömääristä, mutta haittavaikutuksia on voitu järjestelmällisesti suhteuttaa lääkkeiden kulutukseen vain harvassa maassa. Ongelmaa on koetettu ratkaista tapaus-verrokkitutkimuksin, keräämällä apteekkien reseptitietoa (2), tai seuraamalla valittujen (uusien) lääkkeiden haittatapahtumia prospektiivisilla post-marketing-tutkimuksilla (3). Menetelmänä on käytetty "prescription event monitoring" -järjestelmää (PEM), jossa lääkkeen määrännyt lääkäri täyttää haittavaikutuksesta ilmoituksen ja lähettää sen viranomaiselle (3). Tämän menetelmän hyvänä puolena on suhteellisen harhaton ja kulutukseen suhteutettavissa oleva haittavaikutustieto mutta heikkoutena se, että vain osaa lääkkeistä voidaan seurata. Yksi mahdollisuus on tukeutua tietyllä alueella tallennettuun reseptitietoon ja suhteuttaa se saman alueen sairaaloiden diagnoosirekisterien tietoihin. Näin kuitenkin saadaan esille vain vaikeimmat, sairaalahoitoa vaatineet ja varmat sairausmääritykset, vaikka reseptijärjestelmä olisi kattavakin. Esimerkiksi metronidatsolin aiheuttaman haimatulehduksen todennäköisyydeksi on saatu tällä menetelmällä 3,9 haittavaikutusta / 10 000 reseptiä (4). Uudessa Seelannissa on käytössä ns. Intensive Medicines Monitoring Programme, IMMP, jossa uusia markkinoille tulleita lääkkeitä seurataan keskitetysti PEM-metodiikkaa käyttäen (1). Ruotsissa kerätään keskitetysti lääkkeiden käyttö- ja kustannustietoa (National Diagnosis and Therapy Survey), ja tämä tieto voidaan suhteuttaa keskitetysti kerättyyn haittavaikutustietoon (5).

Kaikilla em. järjestelmillä on hyvät ja huonot puolensa. Millään niistä ei saada täysin harhatonta käyttö- tai haittavaikutustietoa. Suomessa haittavaikutuksista kerääntyy tietoa lääkeyrityksille, Lääkelaitokselle, Potilasvakuutuskeskukselle ja Lääkevahinkovakuutuspoolille, ja tieto on osin päällekkäistä. Tietoa lääkkeiden käytöstä taas kerätään Lääkelaitoksessa ja Kansaneläkelaitoksessa. Jotta haittavaikutusten yleisyydestä voisi muodostaa käsityksen, on haittavaikutustieto voitava yhdistää käyttötietoon.

Lääkevahinkojen korvausjärjestelmä on ollut Suomessa käytössä vuodesta 1984 alkaen (kuvio 1). Korvaamisen yleisenä edellytyksenä on, että lääke on luovutettu Suomessa kulutukseen ja lääkkeen valmistaja, maahantuoja tai markkinoija on liittynyt vakuutukseen. Henkilövahingon ja lääkkeen käytön välillä on oltava todennäköinen syy-yhteys, ja korvattavan lääkevahingon vaikeusaste on määritetty (6,7,8,9). Vakuutusehtojen mukaan korvaamatta jäävät yhtäältä vähäiset vahingot, toisaalta vahingot, jotka johtuvat välttämättömästä riskinotosta vaikean sairauden hoidossa tai ovat hoidettavaan sairauteen ja muihin olosuhteisiin nähden kohtuudella siedettäviä. Lääkevahinkovakuutuksen korvauspiirin ulkopuolelle jäävät myös tilanteet, joissa lääkkeen määräämisessä tai annostelussa on tapahtunut virhe. Niissä tapauksissa annetaan ohjaus asian viemisestä Potilasvakuutuskeskuksen käsiteltäväksi. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin taas tehdään ilmoitus lääkkeen aiheuttamasta haittavaikutuksesta, jos siitä on pienikin epäily.

Haittavaikutusrekisteriin tehtiin vuonna 2003 noin 900 haittavaikutusilmoitusta (10). Lääkevahinkovakuutuspooliin taas tehdään vuosittain keskimäärin hieman yli 200 vahinkoilmoitusta, joista noin puolet on hyväksytty korvattaviksi lääkevahingoiksi (6,7,8). Tässä tutkimuksessa selvitettiin, mitkä lääkeaineet aiheuttivat eniten lääkevahinkoja kulutukseen ja haittavaikutusilmoituksiin verrattuna. Tällaista selvitystä ei ole aikaisemmin tehty. Vertasimme vuosina 2000-2003 sattuneita lääkevahinkoja lääkkeiden kulutustilastoihin (11) ja Lääkelaitoksen vakaviin haittavaikutusilmoituksiin samoilta vuosilta. Valitsimme kyseiset vuodet, jotta tilastointi olisi mahdollisimman täydellinen. Tutkimuksen avulla arvioimme saatavan uutta tietoa tavallisimmin käytettyjen lääkeaineiden haittavaikutusprofiilista.

Aineisto ja menetelmät

Lääkevahinkojen osalta tutkimusaineiston muodostivat vuosina 2000-2003 sattuneet lääkevahingot, joissa oli arvioitu olevan syy-yhteys lääkkeen ja vahingon välillä ja jotka eivät olleet vähäisiä. Vahingon sattumispäiväksi katsotaan lääkevahinkovakuutuksessa se päivä, jolloin potilas hakeutui lääkkeen aiheuttaman oireen takia ensimmäisen kerran hoitoon tai jona hän hoitoon hakeutumatta kuoli. Toisena vertailuryhmänä käytimme tietoja Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin ilmoitetuista vakavista haittavaikutuksista samoilta vuosilta. Vakavalla haittavaikutuksella tarkoitetaan EU:ssa käytetyn määritelmän mukaan kuolemaan johtavaa, henkeä uhkaavaa, sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista vaativaa, pysyvään tai merkittävään toimintaesteisyyteen tai -kyvyttömyyteen johtavaa vaikutusta tai synnynnäistä anomaliaa tai epämuodostumaa. Lääkkeiden kulutustiedot poimittiin Lääkelaitoksen internet-sivuilta samoilta vuosilta. Laskimme kullekin ATC-luokituksen mukaan ryhmitellylle lääkeaineryhmälle seuraavat suhdeluvut: 1) lääkevahingot / lääkkeiden kulutus sataa miljoonaa päivittäistä lääkeannosta kohti (defined daily dose, DDD) ja 2) haittavaikutukset/ lääkevahingot.

Tulokset

Lääkevahingot verrattuna lääkkeiden kulutukseen

Tutkimuksen kriteerit täyttäviä lääkevahinkoja oli tarkasteltavana neljänä vuotena 480, mutta vahingon aiheuttaneen lääkkeen päivittäiskulutustiedot olivat käytettävissä 406 vahingosta (taulukko 1). Merkittävin syy lukujen eroon on, että veri ja verivalmisteet kuuluvat lääkevahinkovakuutuksen piiriin, vaikka ne eivät veriplasmaa lukuun ottamatta ole lääkelain mukaisia lääkeaineita eikä niistä ole saatavilla päivittäiskulutustietoja. Muita tässä suhteessa merkittäviä ryhmiä, joista kulutustietoja ei ole saatavissa, ovat rokotteet (J07), osa ihotautilääkkeistä (D) ja solunsalpaajat (L01).

Lääkeaineryhmittäin eniten vahinkoja, 130 vahinkoa (32 % lääkevahingoista), aiheuttivat systeemiset bakteerilääkkeet (J01). Näistä vahingoista 46 oli kinolonijohdoksien (J01M), käytännössä fluorokinolonien (J01MA), aiheuttamia. Seuraavaksi eniten, 10 % vahingoista, aiheuttivat tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01). Näistä vahingoista pääosan aiheuttivat M01A-luokan lääkkeet. Kolmanneksi ja neljänneksi eniten vahinkoja aiheuttivat N03A-luokan epilepsialääkkeet ja N05A-luokan psykoosilääkkeet, molemmat 7 % vahingoista. Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet (G03) aiheuttivat 4 % vahingoista. Niistä valtaosa oli systeemisesti käytettävien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (G03A) aiheuttamia vahinkoja, laskimo-, keuhko- tai aivoveritulppia.

Suomessa käytettiin tarkasteluajankohtana kaikkiaan 84,02 x 100 milj. DDD sellaisia lääkkeitä, joista päivittäiskulutustiedot ovat saatavissa (taulukko 1). Lääkeaineryhmittäin eniten käytettiin sukupuolihormoneja ja genitaalijärjestelmään vaikuttavia aineita (G03), 8,64 x 100 milj. DDD (10 % lääkkeiden kulutuksesta). Seuraavaksi suurin ryhmä oli psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet (N05), joiden osuus oli 9 %. Kolmanneksi eniten käytettiin antitromboottisia lääkeaineita (B01). Tähän ryhmään kuuluvat mm. antikoagulantit. Neljäntenä ryhmänä olivat tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01), 6 % kokonaiskulutuksesta, ja viidentenä seerumin lipidipitoisuutta pienentävät lääkkeet (C10), 4,5 % kokonaiskulutuksesta.

Kun lääkevahinkojen määrä suhteutettiin lääkkeiden kulutukseen, lääkevahinkoja aiheuttaneiden lääkeaineiden yleisyysprofiili muuttui täysin (taulukko 1). Keskimääräinen vahinkojen lukumäärä suhteessa kulutukseen oli 5 lääkevahinkoa/100 milj. DDD. Eniten vahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat fluorokinolonit (J01MA), joita käytettäessä lääkevahinkojen määrä oli yli 100-kertainen keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden. Seuraavaksi eniten vahinkoja aiheuttivat mykobakteerilääkkeet (J04). Ne aiheuttivat vahinkoja 69-kertaisesti keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden. Kolmanneksi eniten vahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat kilpirauhasen toimintahäiriöiden hoitoon käytetyt lääkkeet (tyreostaatit, H03B). Tyreostaattivahinkoja oli tarkasteltavana ajanjaksona vain 7 kpl, mutta kokonaiskulutuskin oli vain 0,03 x 100 milj. DDD. Neljänneksi suurin vahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttanut lääkeaineiden ryhmä oli ihon sienitautien lääkkeet (D01). Seuraavana tulivat aknelääkkeet (D10), jotka aiheuttivat vahinkoja 19-kertaisesti keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden. Absoluuttisesti eniten lääkevahinkoja aiheuttanut ryhmä, eli systeemisesti käytettävät bakteerilääkkeet (J01), aiheutti kulutukseen suhteutettuna vahinkoja 12-kertaisesti keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden, epilepsialääkkeet (N03) nelinkertaisesti ja psykoosilääkkeet (N05) kolminkertaisesti. Vaikka tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01) olivat toiseksi yleisin vahingon aiheuttaja, ne aiheuttivat vahingon vain hieman keskimääräistä useammin, ja viidenneksi tavallisimmat lääkevahingon aiheuttajat, systeemisesti käytettävät hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (G03A), aiheuttivat vain neljä vahinkoa / 100 milj. DDD.

Lääkevahingot verrattuna vakaviin haittavaikutustietoihin

Tarkasteluajanjaksona Lääkelaitokselle tehtiin 1 598 ilmoitusta vakavasta haittavaikutuksesta. Niistä 1 262 voitiin sisällyttää tarkasteluumme (taulukko 1). Eniten haittavaikutusilmoituksia, 17 % vakavista haittavaikutuksista, tehtiin systeemisesti käytettävistä bakteerilääkkeistä (J01) ja seuraavaksi eniten psykoosilääkkeistä (N05), 14 % ilmoituksista. Kolmanneksi suurin ryhmä oli tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01), 10 % haittavaikutuksista, ja seuraavana immunosuppressiiviset lääkeaineet (L04), 8 % haittavaikutuksista.

Kun tarkastellaan haittavaikutusilmoitusten ja lääkevahinkojen suhdetta toisiinsa (taulukko 1), Lääkelaitokselle tehtyjä ilmoituksia vakavista haittavaikutuksista oli keskimäärin 3,1 kertaa enemmän kuin lääkevahinkovakuutukseen ilmoitettuja vahinkoja. Immunosuppressiiviset lääkeaineet (L04), depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet (N06), psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet (N05) aiheuttivat 6,2-10,2 kertaa useammin ilmoituksen vakavasta haittavaikutuksesta kuin lääkevahingon. Seuraavana tulivat antitromboottiset lääkeaineet (B01) ja seerumin lipidejä vähentävät lääkeaineet (C10), jotka johtivat haittavaikutusilmoitukseen lähes kaksi kertaa useammin kuin lääkevahinkoon. Sen sijaan tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01) aiheuttivat yhtä usein haittavaikutusilmoituksen kuin lääkevahingon. Systeemisesti käytettävien kortikosteroidien (H02) sekä akne- ja mykobakteerilääkkeiden (D10, J04) aiheuttamat vahingot johtivat puolestaan useammin lääkevahinkoon kuin haittavaikutusilmoitukseen.

Pohdinta

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kahden eri rekisterin tietojen avulla, mitkä lääkkeet aiheuttavat normaalissa käytössä eniten haittavaikutuksia suhteessa niiden kulutukseen. Toiseksi halusimme selvittää, miten paljon kahden eri rekisteritiedon antama informaatio poikkeaa toisistaan. Haittavaikutuksia arvioimme sekä lääkevahinkoina että Lääkelaitokselle ilmoitettuina lääkkeen vakavina haittavaikutuksina. Lisäksi selvitimme samanaikaiset lääkkeiden kulutustiedot. Käytimme 2000-luvun alun tiedostoja, jotta tilastotiedot olisivat mahdollisimman täydelliset. Jatkoanalyyseissä olemme todenneet, että vahinkoprofiilit eivät ole olennaisesti muuttuneet tarkasteluajanjaksomme jälkeen, joten tulokset ovat asianmukaisia nytkin.

Lääkevahinko- ja haittavaikutusrekisterin tiedot on koostettu eri pohjalta ja ne kuvaavat lääkkeen aiheuttamia haittoja eri lähtökohdista. Lääkevahinkoilmoituksen tekee vahingon kärsinyt, kun taas haittavaikutusilmoituksen Lääkelaitokselle tekee potilasta hoitava lääkäri. Lääkevahingoksi hyväksyttävän vahingon tulee täyttää tietyt kriteerit (6,7,8), ja vahinkoilmoituksen tekemiseen vaikuttaa myös, miten hyvin väestö ja terveydenhuoltohenkilöstö ovat tietoisia lääkevahinkovakuutuksesta. Järjestelmien olennainen ero on kuitenkin lääkevahingon korvattavuuden edellytys: lääkkeen ja vahingon välisen syy-yhteyden on oltava todennäköinen. Näin ollen lääkevahinkovakuutusjärjestelmän korvauskynnys on korkeampi "uusille", aiemmin tuntemattomille vahingoille, kun taas haittavaikutusten ilmoitusjärjestelmällä pyritään saamaan esille nimenomaan uutta tietoa. Tämän vuoksi olimme valinneet aineistot niin, että ne mahdollisimman hyvin lähenisivät toisiaan: lääkevahingoista on hyväksytty aineistoon mukaan kaikki lääkevahingot, joissa syy-yhteys on todettu ja jotka eivät ole vähäisiä, ja vastaavasti Lääkelaitoksen rekisteristä on poimittu mukaan vain vakavat haittavaikutukset. Näin tarkastellen jatkoanalyyseihin soveltuvia lääkevahinkoja kertyi neljän vuoden aikana 406 kpl ja haittavaikutusrekisteriin kolminkertainen määrä. Näin rajaten olemme mielestämme pystyneet lähentämään kahta eri rekisteritiedostoa niin pitkälle kuin on mahdollista. Lääkevahinkoaineiston rajaaminen syy-yhteyden vaatimuksella lisää aineiston luotettavuutta. Myös poistamalla lääkevahingoista vähäiset vahingot, jotka eivät ole aiheuttaneet korvattavuutta, lähennymme vakavia haittavaikutuksia Lääkelaitoksen rekisterissä niin lähelle kuin rekisterin keinoin on mahdollista. Tällainen vahinko on esimerkiksi muutamassa päivässä itsekseen ohimennyt antibioottihoidon aiheuttama ihottuma, joka ei ole vaatinut sairauslomaa eikä sairaalahoitoa. Ne lääkevahinkoilmoitukset, jotka eivät tulleet mukaan tarkasteluun, koska kulutustiedot puuttuivat, koskivat pääasiassa verta ja verivalmisteita ja rokotteita. Niiden jääminen pois tarkastelusta ei vinouta tuloksia, koska vahingot olivat erilaisia ja jakautuivat yksittäisinä eri ryhmiin.

Eniten lääkevahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat kinolonijohdokset, pääasiassa fluorokinoloni. Niiden käytön ja jännevaurioiden yhteydestä on viime vuosina julkaistu useita artikkeleita. Kysymyksessä on usein vaikea, jopa pysyvää haittaa aiheuttava vamma. Tämän vuoksi niistä todennäköisesti tehtiin keskimääräistä useammin ilmoituksia. Sama koskee mykobakteerilääkkeiden, tyreostaattien, ihon sienitautien lääkkeiden ja aknelääkkeiden aiheuttamia vahinkoja, jotka olivat usein vakavia. Keskimääräistä harvemmin suhteessa kulutukseen lääkevahinkoa aiheuttivat sen sijaan depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, seerumin lipidejä alentavat lääkeaineet, antitromboottiset lääkeaineet ja psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin ilmoitettiin pääasiassa samoja lääkeaineryhmiä, jotka aiheuttivat eniten lääkevahinkoja, mutta kolme kertaa useammin. Siten tulehduskipu- ja reumalääkkeet, epilepsialääkkeet sekä sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet aiheuttivat kolme kertaa useammin ilmoituksen haittavaikutusrekisteriin kuin johtivat korvattavaan lääkevahinkoon. Sen sijaan aknelääkkeiden, systeemisesti käytettävien kortikosteroidien ja systeemisten bakteerilääkkeiden aiheuttamat vahingot aiheuttivat korvattavan lääkevahingon useammin kuin ilmoituksen haittavaikutusrekisteriin.

Lääkkeiden haittavaikutuksista saadaan näiden kahden rekisterin ja kulutustietojen avulla monipuolisempi ja tyydyttävämpi kuva kuin kummastakaan rekisteristä yksinään. Haittavaikutusilmoitusten kolminkertainen määrä lääkevahinkoihin verrattuna kuvastaa järjestelmien erilaisuutta. Toisaalta keskimäärin viisi lääkevahinkoa sataa miljoonaa päivittäistä lääkeannosta kohti on pieni määrä ja osoittaa, että Suomessa käytössä olevat lääkkeet ovat hyvin turvallisia. On kuitenkin huomattava, että meillä on käytössä lääkeryhmiä, kuten fluorokinolonit, mykobakteerilääkkeet ja aknen lääkkeet, joilla on poikkeuksellisen suuri vahinkofrekvenssi.