Lasten narkolepsian ilmaantuvuuden lisääntyminen ja kliininen oirekuva vuoden 2009 Pandemrix-rokotekampanjan jälkeen

Tutkimuksissa ilmennyt narkolepsia-katapleksian esiintyminen suomalaisilla aikuisilla on n. 26 tapausta/100 000 asukasta (95 %:n luottamusväli 0-60) (1). Silberin ym. mukaan narkolepsian ja katapleksian yhdistetty ilmaantuvuus on 0,74/100 000 henkilövuotta ja narkolepsian kokonaisilmaantuvuus (joko ilman katapleksiaa tai sen kanssa) 1,37/100 000 henkilövuotta (2).

Narkolepsian yleisimmät oireet ovat tahattomat nukahtelut, poikkeava päiväaikainen väsymys (PPV) ja katapleksia (3,4). Narkolepsia alkaa useimmiten 12-25 ikävuoden välillä ja ilmaantuvuuden huippu sijoittuu 14-16 ikävuoden välille (2,5). Tyypilliselle narkolepsia-katapleksialle on luonteenomaista se, että elimistö (hypotalamus) ei tuota tarpeeksi oreksiinia (hypokretiinia) (3,6) ja taudilla on vahva assosiaatio HLA DR15 (DR2) - ja DQB1*0602 -kudostyypin kanssa (3,6,7,8). Narkolepsia-katapleksiapotilaista yli 90 % on HLA DQB1*0602 - positiivisia (3). Äskettäisessä tanskalaistutkimuksessa likvorin hypokretiini-1-pitoisuus oli pieni tai mittaamattomissa 69-100%:lla (keskimäärin noin 80 %; 218/274) narkolepsia-katapleksiapotilaista (9). Vastaavasti noin 20 %:lla potilaista, jotka kärsivät narkolepsiasta ilman katapleksiaa, oli alhainen likvorin hypokretiinitaso. Yli 97 % potilaista, joilla on alhainen CSF-hypokretiini, on HLA DQB1*0602 -positiivisia (9). Geneettinen tautialttius (10-16), tribbles-2 -vasta-aineiden esiintyminen (17,18,19) ja muut viimeaikaiset havainnot (20,21) viittaavat siihen, että narkolepsia olisi autoimmuunisairaus (22,23,24). Narkolepsian alkamisajan kausiluontoisuus (25) ja yhteys streptokokki-infektioon (26,27) viittaavat ylähengitysteiden infektioiden mahdolliseen etiologiseen rooliin narkolepsian laukaisijana.

Suomessa vahvistettiin vuoden 2010 aikana elokuuhun mennessä yhteensä 14 uutta narkolepsiadiagnoosia, mikä toi esiin pandemiarokotuksen mahdollisena ympäristötekijänä, joka olisi myötävaikuttanut lasten narkolepsian äkillisesti lisääntyneeseen ilmaantuvuuteen (28). Vastaavia tuloksia raportoitiin myös Ruotsista (28,29,30). Suomessa Pandemrix-rokotukset keskeytettiin vuoden 2010 elokuussa (31) ja systemaattiset tutkimukset kaikkien vuonna 2010 diagnosoitujen narkolepsiapotilaiden löytämiseksi aloitettiin (32). Samanaikaisesti käynnistettiin sairaaloiden poistoilmoitusrekisteriin pohjautunut epidemiologinen kohorttitutkimus Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian mahdollisesta yhteydestä (33). Vastaavanlaiset tutkimukset käynnistettiin myös Ruotsissa (29). Yksittäisiä potilastapauksia raportoitiin Ranskasta ja Kanadasta, joissa oli käytetty Pandemrixia tai samankaltaista AS03-adjuvantoitua Arepanrix-rokotetta (34).

Tutkimuksessamme raportoimme tulokset lasten narkolepsian ilmaantuvuudesta. Lisäksi kuvaamme myös Pandemrix-rokotuksen jälkeen ilmaantuneen narkolepsian kliinistä oireistoa ja vertailemme sitä kirjallisuudessa aiemmin kuvattuun lasten narkolepsian taudinkuvaan.

Menetelmät

Tutkimuksen eettisyydestä

Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) eettinen toimikunta on hyväksynyt tämän tutkimuksen. Tutkimuksen kliininen osa perustuu lääkäreiden potilastapausselostuksiin ja tietoihin, jotka on kerätty normaalissa potilastyössä. Potilailta pyydettiin kirjallinen suostumus käyttää heidän tietojaan, laboratoriotutkimuksia sekä tutkimuksia, silloin kuin ne eivät olleet osa tavanomaista diagnostiikkaa tai jotka tehtiin sen jälkeen kun narkolepsiadiagnoosi oli varmistunut. Vanhemmat/lailliset huoltajat allekirjoittivat kirjallisen luvan tutkimuksessa mukana olleiden alaikäisten lasten puolesta.

Narkolepsiadiagnoositietojen kerääminen

Vuosina 2002-2009 tehdyt uudet narkolepsiadiagnoosit (G47.4) poimittiin hoitoilmoitusrekisteristä (HILMO). Vuoden 2010 aikana tehdyt G47.4-diagnoosit kerättiin ottamalla yhteyttä samoihin lähteisiin, joita käytetään kerätessä tietoa HILMO-rekisteriin. Lisäksi kaikki saatavilla olevat narkolepsiatapausten potilastiedot vuosilta 2009-2010 kerättiin maanlaajuisesti narkolepsiapotilaita hoitavista sairaaloista ja uniklinikoilta. Pandemrix-rokotteen tiedot ja rokotuspäivä vahvistettiin rokotustodistuksista. Oireet ja niiden alkamisajankohta saatiin sairauskertomuksista. Koulujen terveydenhoitajilta ja terveyskeskuksista selvitettiin se päivämäärä, jolloin lapsi oli käynyt ensimmäisen kerran vastaanotolla poikkeavan päiväaikaisen väsymyksen (PPV) vuoksi.

Narkolepsian ilmaantuvuus eri vuosina

Ilmaantuvuudet laskettiin vuosittain ikäryhmille alle 11-, 11-16-, 17-19- ja yli 20-vuotiaat. Käytimme vertailussa potilaan ikää diagnoosin vahvistuessa, jotta vertailu HILMOsta saatuun tietoon olisi mahdollista. Suomen väestötilastot saatiin Tilastokeskukselta.

Narkolepsian diagnosointi

Narkolepsian diagnoosi perustui kansainvälisiin unihäiriöiden luokituskriteereihin (ICSD, versio 2, ICSD-2) (4). Nukahtamisviivetutkimus (MSLT) tehtiin kaikille lapsille. Likvorin hypokretiini-1-tasojen määritys tehtiin Rinnekodin tutkimuskeskuksessa (Phoenix Pharmaceuticals, USA). HLA-tyypitys tehtiin osalle potilaista, vaikka se ei ole virallinen ICSD-2-diagnoosikriteeri. Muut PPV:n aiheuttajat (uniapnea, viivästynyt unijakso, krooninen univaje ym.) sekä muut neurologiset sairaudet (aivotulehdukset ym.) suljettiin pois polysomnografian, aktigrafian, magneettikuvauksen (MK), EEG:n, likvori- ja muiden tutkimusten avulla. Narkolepsiadiagnoosin vahvisti aina (lasten)neurologi. Lopullisen diagnoosin varmisti sairauskertomustietojen perusteella kaksi erikoislääkäriä. Epäselvissä tapauksissa diagnoosin varmisti vielä kolmen erikoislääkärin muodostama paneeli.

Tilastollinen analyysi

Tilastollinen analysointi tehtiin STATA 10.1 -ohjelmalla (Stata Corporation,

). Ilmaantuvuudet laskettiin jokaista vuotta kohden ja vuosien 2002-2009 keskimääräistä ilmaantuvuutta verrattiin vuoden 2010 (1.1.2010-31.12.2010) havaintoihin. Vuosien 2002-2009 keskimääräisille ilmaantuvuuksille laskettiin 95 %:n luottamusvälit (95 % LV).

Tulokset

Narkolepsian ilmaantuvuus vuosina 2002-2009

Vuosina 2002-2009 diagnosoitiin Suomessa yhteensä 335 narkolepsiatapausta; vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi tuli 0,79/100 000 henkilöä (95 % LV 0,62-0,96). 20-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla diagnosoitiin 281 uutta narkolepsiatapausta vuosina 2002-2009 (25-52/v); keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 0,87 (95 % LV 0,71-1,03) 100 000 asukasta kohti. 17-19-vuotiailla diagnosoitiin 28 narkolepsiatapausta (3-5/v); keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 1,79 (95 % LV 1,49-2,09) 100 000 asukasta kohti (kuviot 1, 2 ja 3, liitekuviot 1 ja 2 artikkelin pdf-version liitteenä, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 13/2012). 26 potilaista oli alle 17-vuotiaita ja tässä ikäryhmässä keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus vuosina 2002-2009 oli 0,31 (95 % LV 0,12-0,51) 100 000 lasta kohden. Narkolepsia oli ennen vuotta 2010 diagnosoitu vain yhdellä alle 11-vuotiaalla (9 v) lapsella (kuvio 1, liitekuvio 1).

Narkolepsian ilmaantuvuus vuonna 2010

Vuonna 2010 diagnosoitiin yhteensä 101 uutta narkolepsiatapausta (ilmaantuvuus 1,88/100 000 as.). Näistä potilaista 65 oli alle 20-vuotiaita (ilmaantuvuus 5,33/100 000 as.). 20- vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla ilmaantuvuus vuonna 2010 oli 0,87/100 000 asukasta, joka ei eroa vuosien 2002-2009 ilmaantuvuudesta (0,87). 17-19-vuotiailla ilmaantuvuus oli 5,46/100 000 asukasta (kolminkertainen kasvu). Vuonna 2010 lapsilla ja nuorilla aikuisilla (< 17-vuotiaat) (liitetaulukko 1) diagnosoitiin 54 narkolepsiatapausta, mistä saadaan ilmaantuvuudeksi 5,30/100 000 asukasta (17-kertainen kasvu verrattuna vuosiin 2002-2009). Alle 11-vuotiailla lapsilla ilmaantuvuus vuonna 2010 oli 3,39/100 000 (1,89 alle 8-vuotiailla lapsilla ja 7,56 8-10- vuotiailla lapsilla). Suurin ilmaantuvuus havaittiin 11-16-vuotiailla lapsilla (8,76/100 000 as.). Toisaalta suurin ilmaantuvuuden kasvu havaittiin alle 11-vuotiailla (0,02 vs. 3,39/100 000 lasta/vuosi; kasvu 177-kertainen) (kuvio 3, liitekuvio 2).

Potilastietojen mukaan 54:stä lapsesta 50 oli rokotettu Pandemrix- rokotteella (GSK) 0-242 päivää (mediaani 38 päivää; 95 % LV 40-67) ennen PPV:n puhkeamista. 4 lapsella 50:stä rokotetusta (liitetaulukko 1) oli ollut influenssan kaltainen sairaus vuoden 2009 sikainfluenssaepidemian huippuajankohtana, viikoilla 43-48 (35). Yhdenkään lapsen influenssainfektiota ei ollut varmistettu laboratoriossa, eikä keneltäkään 54:stä potilaasta löydetty mitään muita mikrobiologisesti varmistettuja infektiosairauksia.

H1N1-rokotukseen liittyvän alle 17-vuotiaiden lasten narkolepsian kliininen kuva

Pandemrix-rokotuksen jälkeen sairastuneista 28 (56 %) oli tyttöjä ja 22 poikia (taulukko 1). Taudin oireissa ei ollut merkittäviä eroja poikien ja tyttöjen välillä. Iän keskiarvo rokotettaessa (± SD) oli 10,8 ± 3,0 vuotta (vaihteluväli 4,5-16,1 v). Keskimääräinen ikä oireiden puhjetessa oli 11,0 ± 3,1 vuotta; pojilla 10,2 ± 2,8 ja tytöillä 11,6 ± 3,1 (p = 0,055). Oireiden puhkeamisen aikaan 18 % lapsista oli alle 8-vuotiaita, 24 % 8-10-vuotiaita, 38 % 11-13-vuotiaita ja 20 % oli 14-16-vuotiaita. Kukaan 50:stä lapsesta ei ollut kärsinyt aiemmin PPV:stä tai muista narkolepsian oireista. Potilaiden oireet ja löydökset on kuvattu taulukossa 1 ja liitetaulukossa 1. Kaikkien MSLT oli poikkeava ja narkolepsiaan sopiva. Apnea-hypopnea -indeksin keskiarvo oli 0,4 (SD 0,4, vaihteluväli 0-1,4). 34:ssä tapauksessa tehtiin MK ja yhdellä lapsella oli kliinisesti merkityksetön araknoideakysta. Yhdellä lapsista oli tyypin 1 diabetes ja yhdellä von Willebrandin tauti. Yhdeksällä lapsella (16,7 %) oli atopia ja/tai astma ja neljällä lapsella (7,4 %) oli ollut keskittymisongelmia ja hyperaktiivisuutta ennen narkolepsian puhkeamista. 24:lla (48 %) lapsella havaittiin muutoksia käytöksessä tai psykiatrisia oireita (käyttäytymisongelmia/haastavaa tai aggressiivista käyttäytymistä, itsensä vahingoittamista) ja he tarvitsivat psykiatrista hoitoa narkolepsian puhkeamisen jälkeen. Neljässä tapauksessa tarvittiin psykiatrista sairaalahoitoa ja yksi potilas tarvitsi myös bentsodiatsepiineja ja antipsykoottista lääkitystä. Likvori-, MK- ja EEG-tutkimuksissa ei todettu poikkeavuuksia, jotka olisivat viitanneet keskushermoston infektioon. Kaikilla potilailla, joilta HLA-tyypitys tehtiin (32/50 potilasta), se oli narkolepsian DQB1*0602/DRB1*15/DR15-DQ6 -riskigenotyyppi. Ensimmäisen vastaanottokäynnin yhteydessä mitattu keskimääräinen painoindeksi (BMI) oli 19,6 (SD 4,1; 95 % LV 18,3-20,9; mediaani 19,2; vaihteluväli 14,0-35,3) kg/m² ja se nousi sairauden alkuvaiheessa yli 5 % vajaan vuoden aikana 26/41 (65,4 %) lapsella.

Pohdinta

Vuonna 2010 Suomessa havaittiin, että lapsuusiän (alle 17-vuotiaiden) narkolepsian ilmaantuvuus kasvoi noin 17-kertaiseksi edellisiin vuosiin verrattuna. Nuorilla aikuisilla (ikä 17 -19 v) määrän kasvu oli kolminkertainen, mutta aikuisilla narkolepsiatapausten ilmaantuvuuden kasvua ei esiintynyt. Rekisteritietojen perusteella lasten narkolepsian ilmaantuvuuden merkittävä (6,6-kertainen) kasvu Pandemrix-rokotteen jälkeen on havaittu myös Ruotsissa (36,37,38,39).

Vuosina 2002-2009 alle 11-vuotiaiden lasten narkolepsiatapaukset olivat erittäin harvinaisia; kyseisenä aikana Suomessa on diagnosoitu vain yksi 9-vuotias lapsi vuonna 2003. Vuonna 2010 narkolepsia diagnosoitiin yhteensä 22:lla alle 11-vuotiaalla lapsella, mikä merkitsee vuosittaisena ilmaantuvuutena 3,39/100 000 asukasta. Minnesotassa, Yhdysvalloissa narkolepsian vuosittainen ilmaantuvuus kaikenikäisillä on ollut 1,37/100 000 asukasta ja narkolepsia-katapleksian ilmaantuvuus 0,74/100 000 asukasta (2). Omassa tutkimuksessamme narkolepsian vuosittainen ilmaantuvuus oli vuosina 2002-2009 kaikenikäisillä 0,79 (95 % LV 0,62- 0,96), mikä vastaa hyvin aikaisemmin julkaistuja esiintymistiheyksiä (2).

Kaikki diagnoosimme perustuivat kansainvälisesti hyväksyttyihin kriteereihin (4). Oireet olivat suhteellisen vakavia (taulukko 1), mutta samankaltaisia kuin viimeaikaisissa julkaisuissa kuvattujen lapsipotilaiden oireet (25,34, 40,41). Psykiatriset oireet olivat potilaillamme yleisiä (48 %) ja usein vaikeita, kuten myös aiemmissa tutkimuksissa on havaittu (taulukko 1) (3,40,41,42,43). Neljä omaa potilastamme on tarvinnut pitkäaikaista psykiatrista sairaalahoitoa. Yhdellä 12-vuotiaalla pojalla oli tyypin 1 diabetes. Hän oli DQB1*0602 - positiivinen, mikä on kiinnostavaa, sillä kyseisen HLA-haplotyypin katsotaan suojaavan tyypin 1 diabetekselta. Narkolepsian ja HLA DQB1*0602 -genotyypin vahvan geneettisen yhteyden vuoksi (3,7) on mahdollista, että kaikilla potilaillamme voisi olla riskigenotyyppi. Likvorin hypokretiini-1 oli selvästi alle normaalitason (< 110 pg/ml) niillä 13 lapsella, joille tehtiin lannepisto.

Influenssainfektioon voi liittyä uupumusta, uneliaisuutta ja myös vakavampia neurologisia komplikaatioita (44,45). Vuoden 1918 Espanjan taudin oireisiin liittyi myös voimakasta uneliaisuutta, joka muistutti jossain määrin narkolepsiaa. Vuoden 2009 pandeeminen H1N1-virus muistuttaa geneettisesti ja immunologisesti enemmän Espanjan taudin influenssavirusta kuin viimeaikaisia kausi-influenssaviruksia (35,46,47). Nykyisellä pandemiaviruksella on geenejä lintujen, ihmisten ja sikojen influenssaviruksista ja sen hemaglutiini (HA) sekä neuraminidaasi-geenit (NA) ovat lähempänä Espanjan tautiviruksen geenejä kuin nykyisten H1N1-tyyppisten kausi-influenssavirusten geenejä (35). Vuoden 2009 pandemiavirus on ollut taudinkuvaltaan yleensä varsin lievä tai keskivaikea. Lukuun ottamatta Pohjois-Kiinaa (25) nykyisen pandemiaviruksen yhteydessä ei ole kuvattu narkoleptisia oireita tai lisääntynyttä narkolepsian ilmaantuvuutta kahden epidemiajakson (2009/2010 ja 2010/2011) aikana. Olisi helppoa ajatella, että nykyiset narkolepsiatapaukset johtuivat H1N1-influenssan aiheuttamasta infektiosta. Narkolepsiaa ei kuitenkaan oltu diagnosoitu keneltäkään niistä 8000 potilaasta, joille oli tehty laboratoriovarmistettu H1N1-diagnoosi ensimmäisen pandemia-aallon aikana vuonna 2009 (35).

Voisiko lisääntynyt ilmaantuvuus olla selitettävissä narkolepsiatietoisuuden lisääntymisellä vuonna 2010 verrattuna edeltäneisiin vuosiin? On epätodennäköistä, että elokuussa 2010 alkanut mediahuomio olisi lisääntyneen ilmaantuvuuden taustalla, koska suurin osa potilaista tai heidän huoltajistaan oli ollut yhteydessä terveydenhuollon henkilökuntaan jo talven ja kevään 2010 aikana. Narkolepsian ja katapleksian oireet olivat selviä ja vaikuttivat merkittävästi lasten päivittäiseen elämään. On epätodennäköistä, että yhtä vaikeat ja nopeasti kehittyneet oireet olisivat jääneet huomaamatta ennen vuotta 2010. Lisäksi suomalaisten aikuisten ja lasten narkolepsian ilmaantuvuus vastasi vuosina 2002-2009 hyvin muiden maiden vastaavia lukuja (2,5).

Tutkimuksemme vahvuutena on sen perustuminen valtakunnallisiin rekistereihin. Voimme olettaa, että lähes kaikki vuosina 2009-2010 vakavaan narkolepsiaan sairastuneet lapset on identifioitu. Aivosairaudesta johtuva sekundaarinen narkolepsia suljettiin pois (48). Kuitenkin jotkut narkolepsiatapaukset ovat voineet jäädä huomaamatta, koska vuoden 2010 jälkeen olemme diagnosoineet uusia lapsia, jotka ovat saaneet ensimmäiset oireensa vuoden 2010 alkupuolella. Näissä tapauksissa ensimmäiset oireet ovat olleet usein lievempiä verrattuna tässä tutkimuksessa mukana olleiden oireisiin. Tämä sopii yhteen niiden tutkimustulosten kanssa, jotka osoittavat, että narkolepsian diagnostinen viive voi olla useita vuosia (3,42). Oireet alkoivat suurimmalla osalla potilaista jo kevään 2010 aikana, jolloin asia ei ollut vielä esiintynyt tiedotusvälineissä. Tämä merkitsee sitä, että mahdolliset vääristymät ovat rajoittuneet diagnoosin nopeuteen eivätkä itse sairauden puhkeamiseen. Anamnestiset sairaustiedot ovat perustuneet potilaiden, vanhempien, terveydenhoitajien ja terveyskeskuslääkäreiden antamaan informaatioon, jolloin epätarkkuudet voivat olla mahdollisia.

50:stä rokotuksen saaneesta potilaasta 4 oli sairastanut influenssan kaltaisen sairauden. Kuitenkaan influenssaa tai muita infektioita ei ollut varmistettu mikrobiologisesti. Tämä viittaa siihen, että narkolepsiapotilaillamme ei ollut kliinisesti merkittäviä mikrobi-infektioita.

Narkolepsiaa pidetään autoimmuunisairautena. Narkolepsialla on vahva yhteys HLA DQB1*0602/DRB1*15/DR15-DQ6 -kudostyyppiin. Sen lisäksi narkolepsiassa on todettu tribbles-2-vasta- aineita (17) ja se on liitetty T-solun alfareseptorin (11) ja purinergisen reseptorin P2RY11 (16) tiettyihin genotyyppeihin. Lasten oireiden ilmaantuminen on ollut hyvin äkillistä verrattuna useimpiin muihin autoimmuunisairauksiin (49) ja aikaisempiin käsityksiin narkolepsian luonnollisesta kehityksestä (5). Monien autoimmuunisairauksien ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmeninä (49), mutta kasvu ei ole koskaan ollut näin äkillistä ja voimakasta kuin lasten narkolepsiatapauksissa Suomessa vuonna 2010.

Mitkä tekijät voisivat selittää lasten narkolepsian äkillisen ilmaantuvuuden kasvun Suomessa ja Ruotsissa? Suomessa merkittävää on se, että Pandemrix oli ainoa rokote, jota käytettiin ja rokotuskattavuus oli erityisen suuri lapsilla ja nuorilla (75 %). 5-14-vuotiaiden ikäryhmässä rokotuskattavuus oli yli 80 % (33). Ruotsissa rokotuskattavuus oli lasten kohdalla noin 67 % (37,50). Esimerkiksi Keski- ja Etelä- Euroopassa Pamdemrix-rokotteen käyttö oli paljon vähäisempää; Ranskassa rokotettiin lapsista 10 % ja Italiassa 0,3 %) (50). Alankomaissa, jossa diagnosoitiin vain muutamia rokotukseen liittyviä narkolepsiatapauksia, Pandemrixia käytettiin terveillä 6 kk-5 v ikäisillä lapsilla ja alle 6-kuisten lasten sukulaisilla ja sisaruksilla, mutta ei vanhemmilla lapsilla (51). Rokottamiseen liittyvät tekijät eivät voine yksin selittää ilmaantuvuuden eroja eri maissa. On huomioitava myös muut ympäristö- ja geneettiset tekijät. Aiemmin sairastettuja infektioita on pidetty yhtenä narkolepsiaa selittävänä ympäristötekijänä (52).

Potilaidemme kohdalla yksi todennäköinen laukaiseva tekijä on Pandemrix- rokote. Se on voinut joko käynnistää tai kiihdyttää jo meneillään ollutta autoimmuunisairautta, mikä on johtanut nopeaan hypokretiinia tuottavien solujen tuhoutumiseen geneettisesti alttiiden lasten ja nuorten joukossa. Kaikki HLA-tyypitetyt potilaamme (n = 32) olivat HLA DQB1*0602 -tyyppiä, jota pidetään merkittävänä geneettisenä alttiustekijänä (53). Emme voi kuitenkaan täysin sulkea pois muiden infektiotekijöiden (H1N1, kausi-influenssa, enterovirus, rinovirus, streptokokki-infektio (26), muut mikrobi-infektiot) osuutta narkolepsian puhkeamisessa yhdessä rokotteen kanssa.

Hiljattain julkaistussa kiinalaistutkimuksessa havaittiin yhteys vuoden 2009 influenssapandemian ja narkolepsian välillä ilman tilastollisesti merkittävää rokotusyhteyttä. Tutkimus osoitti narkolepsian ilmaantuvuuden kolminkertaisen kasvun 5-7 kuukautta vuoden 2009 pandemian jälkeen (25). Influenssan kaltainen sairaus ilman mikrobiologista varmistusta havaittiin meidän potilaistamme vain neljällä (8 %). Näin ollen suurimmalla osalla potilaistamme ei ole saatu todisteita samanaikaisesta tai lyhyen aikavälin sisällä sairastetuista mikrobi- infektiosta. Tiedossamme ei ole todisteita narkolepsian kasvaneesta riskistä, joka liittyisi muuhun rokotteeseen kuin AS03-adjuvanttia sisältävään Pandemrix-valmisteeseen (34,39,54). Kiinalaisten tutkijoiden työssä todettiin, että narkolepsian ilmaantuvuus kasvoi keväällä 2010, vaikka Kiinassa ei käytetty yleisesti Pandemrix-rokotetta (25). Nämä ja omat havaintomme viittaavat siihen, että narkolepsian voisivat aiheuttaa useat erilaiset tekijät yhdessä tai erikseen. Tässä kuvatun ja Nohynekin ym. tutkimuksen (33) mukaan Pandemrix-rokote oli todennäköisesti yksi laukaisevista tekijöistä.

Pandemrix-rokotteen adjuvantti (AS03) on erittäin tehokas. Se saa aikaan paikallisen tulehdusreaktion ja joillakin henkilöillä myös systeemisiä haittavaikutuksia, kuten kuumetta. Voimme spekuloida, että tulehdusvaste on ollut niin voimakas, että se vaikutti myös keskushermostoon. Hypokretiini-1- tasot olivat erittäin matalia tai ne puuttuivat, mikä voi merkitä sitä, että hypokretiinisolut tuhoutuivat nopeasti muutamien kuukausien aikana rokotuksen jälkeen. Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, että adjuvantti suoraan olisi aiheuttanut hypokretiinisolujen tuhon. On mahdollista, että rokotteen aiheuttama epäspesifi tulehdusvaste kiihdytti jo meneillään olevaa autoimmuuniprosessia. Edelleen on mahdollista, että HLA DQB1*0602 -tekijän lisäksi suomalaisilla ja ruotsalaisilla on muitakin geneettisiä tekijöitä, jotka selittäisivät pohjoismaalaisten lasten suuremman alttiuden akuutille tulehdus-/autoimmuunityyppiselle narkolepsialle.

Miksi aikuisten narkolepsian ilmaantuvuus ei ole kasvanut? Teoreettisesti on mahdollista, että rokote kiihdytti narkolepsian puhkeamista tapauksissa, joissa henkilö olisi joka tapauksessa sairastunut myöhemmin. Tässä tapauksessa aikuisten narkolepsian ilmaantuvuus tulisi vähentymään tulevina vuosina. Toinen mahdollisuus on, että jotkut lapset ovat geneettisesti erityisen alttiita sairastumaan narkolepsiaan. Joissakin autoimmuunisairauksissa, kuten tyypin 1 diabeteksessa taudin puhkeaminen tapahtuu usein jo varhaisella iällä. Sairauden oireet voivat olla vähäisempiä nuorilla tai aikuisilla, minkä vuoksi diagnosointi voi viivästyä. Tässä tapauksessa voimme odottaa aikuisten narkolepsian ilmaantuvuuden kasvua tulevina vuosina. Kaikki tämä velvoittaa kliiniseen ja epidemiologiseen tapausten seurantaan tulevina vuosina.

Johtopäätökset

Havaitsimme alle 17-vuotiaiden lasten narkolepsian 17-kertaisen ilmaantuvuuden kasvun vuonna 2010 edellisiin vuosiin verrattuna. Yhteisenä piirteenä oli, että 50/54 diagnosoiduista lapsipotilaista oli saanut Pandemrix-rokotteen kahdeksan kuukauden sisällä ennen oireiden alkamista. Useimmissa tapauksissa oireiden kehittyminen oli nopeaa. Pidämme todennäköisenä, että Pandemrix-rokote vaikutti Suomessa narkolepsian ilmaantuvuuden kasvuun HLA DQB1*0602 -positiivisilla lapsilla vuonna 2010. Havaintomme edellyttävät lisätutkimuksia eri ympäristötekijöiden vaikutuksista ja patogeneettisiä tutkimuksia, jotka auttaisivat ymmärtämään, miten rokote, sen tehosteaine tai jotkut muut tällä hetkellä tuntemattomat ympäristötekijät voisivat aiheuttaa narkolepsiaa.

Kiitämme kaikkia kollegojamme ja kaikkia muita, jotka ovat olleet mukana näiden lasten ja nuorten diagnosoimisessa ja hoidossa.

Tästä asiasta tiedettiin

Narkolepsia on etenkin alle 10-vuotiailla lapsilla harvinainen sairaus.

Sairaus on voimakkaasti yhteydessä tiettyihin 
HLA-kudostyyppeihin.

Poikkeuksellisen moni suomalaislapsi sai narkolepsiadiagnoosin v. 2010.

Tämä tutkimus opetti

Suurin osa v. 2010 sairastuneista lapsista oli saanut Pandemrix-rokotteen.

Narkolepsian ilmaantuvuus lisääntyi eniten alle 11-vuotiailla.

HLA-tyypitetyillä sairastuneilla oli narkolepsialle altistava kudostyyppi.