Lehti 35: Alkuperäis­tutkimus 35/1995 vsk 50 s. 3823

Nuorten nuuskankäyttö ja tupakointi - suusyövän riskitekijöitä

Tutkijoiden mukaan suun alueen syövät ovat lisääntymässä länsimaissa etenkin nuorilla aikuisilla. Tupakoinnin ja alkoholinkäytön on jo kauan ajateltu olevan suusyövän etiologian tärkeimpiä tekijöitä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin lomakekyselyllä lukiolaisten tupakointia sekä nuuskan ja alkoholin käyttöä. Tutkimukseen osallistui 793 oppilasta lukion 1. ja 2. luokalta Etelä-Suomesta. Vastanneista 28 % ilmoitti tupakoivansa ja 9 % käyttävänsä nuuskaa. Alkoholia käytti 80 % vastanneista. Huumausaineita ainakin kerran kokeilleita oli odottamattomat 10 % tutkimukseen osallistuneista.

Marina MerneJaakko TieksoStina Syrjänen

Nautintoaineiden lisääntynyt käyttö yhä nuoremmissa ikäryhmissä saattaa osittain selittää suuontelon syövän lisääntymistä. Noin 70-80 % suuontelon syövistä aiheutuu tupakoinnista ja alkoholinkäytöstä. Koska on myös nuoria suusyöpäpotilaita, jotka eivät ole käyttäneet tupakkaa tai alkoholia, suusyövän synnyssä on mukana muita vielä tunnistamattomia, tärkeitä tekijöitä (1), mahdollisesti esimerkiksi virusinfektiot.

TUPAKKA, ALKOHOLI JA SUUONTELON SYÖPÄ

Tupakointi ja runsas alkoholinkäyttö ovat tärkeimpiä suusyövälle altistavia tekijöitä (2). On esitetty, että nuoren ihmisen limakalvo on herkempi karsinogeenien vaikutuksille ja alttiimpi muutoksille, mikä sitten lyhentää syövän latenssiaikaa (3). Toisin sanoen, mitä aikaisemmin limakalvo altistuu karsinogeeneille, sen aikaisemmin syntyy syövän esiastemuutoksia suun limakalvolla.

Kaikilla tupakan käytön muodoilla on todettu olevan yhteys suusyöpään. Tupakoivilla on todettu olevan moninkertainen riski sairastua suusyöpään. Nuuska aiheuttaa tyypillisiä, paikallisia limakalvomuutoksia käyttökohtaan. Tutkijat kiistelevät kuitenkin siitä, voivatko nämä muutokset muuttua pahanlaatuisiksi. Nuuskan ja syövän välinen yhteys on siis vielä epäselvä. Muutamat tutkijat ovat sitä mieltä, että nuuskankäyttö lisää suuontelon etuosan syövän riskiä 5-6-kertaisesti (4). Nuuskankäytön määrä ja aika on suoraan verrannollinen limakalvovaurion asteeseen. Eri nuuskavalmisteiden aiheuttamien haittavaikutusten välillä on myös havaittu eroja. Suomessa yleisesti käytössä olevien lähinnä ruotsalaisten nuuskavalmisteiden suurempien haittavaikutusten on ajateltu liittyvän siihen, että ne ovat emäksisempiä kuin monessa muussa maassa, esimerkiksi Yhdysvalloissa valmistetut nuuskat, ja siten haitallisia aineita pääsee helpommin limakalvon läpi (4).

Nuuska aiheuttaa yleensä leukoplakisen limakalvomuutoksen. Leukoplakialla tarkoitetaan vaaleaa muutosta, joka ei irtoa alustastaan. Leukoplakisia vaurioita voidaan pitää suusyövän esiasteena, ja niistä jopa 17,7 % saattaa muuttua pahanlaatuisiksi (5). Jos osa muutoksesta on punertava, erytroplakinen, transformaatioriski on huomattavasti suurempi (5). Nuuskan aiheuttamat limakalvomuutokset voidaan Axellin työryhmän mukaan jakaa neljään pääryhmään vaikeusasteen mukaan (4):

Ensimmäisen asteen muutoksessa limakalvo on vähän ympäröivää kudosta vaaleampi mutta ei paksuuntunut. Muutos ole näy, kun limakalvoa venytetään (kuva 1a).

Toisen asteen muutos on pinnallinen limakalvomuutos, joka on väriltään vaalean harmahtava. Limakalvo on selvästi poimuinen mutta ei mainittavasti paksuuntunut. Kun limakalvoa venytetään, poimut häviävät, mutta värimuutos pysyy ennallaan (kuva 1b).

Kolmannen asteen muutoksessa limakalvo on väriltään valko-kellertävä, ja siinä on syviä uurteita. Limakalvo on selvästi paksuuntunut.

Neljännen asteen muutos on kellertävä tai ruskea. Limakalvo on voimakkaasti poimuinen, ja siinä on punertavia uurteita. Limakalvo on myös huomattavasti paksuuntunut.

Kun nuuskan aiheuttamasta muutoksesta otetaan kudosnäyte, voidaan histologisessa tarkastelussa nähdä epiteelin paksuuntuneen. Useimmissa näytteissä näkyy epiteelin uloimmissa osissa vakuolisaatiota ja väkäsolukerroksessa paksuuntumista. Tyypillisiä ovat myös epiteelin eosinofiilisesti värjäytyvät piikkimäiset raidat. Useimmissa kudosnäytteissä voidaan nähdä tulehdusmuutoksia. Epiteelissä voidaan nähdä soluatypiaa useimmiten tulehdusmuutosten seurauksena, ilman että kyseessä olisi syövän esiaste. Pitkäaikaisen nuuskankäytön yhteydessä esiintyy myös muutosalueen alla olevan sylkirauhaskudoksen muutoksia, kuten rauhassolujen surkastumista, rauhaskudoksen korvautumista sidekudoksella ja tiehyeiden laajenemista.

Suurin osa nuuskan aiheuttamista limakalvomuutoksista on hyvänlaatuisia, ja ne paranevat nopeasti nuuskaamisen lopettamisen jälkeen (6). Vaikka näkyvä vaurio häviääkin nopeasti, myöhäisvaikutuksia ei tunneta. Suusyövän kehittyminen pitkäaikaiseen nuuskankäyttöön liittyvissä vaurioissa viittaa siihen, että jossakin vaiheessa muutokset eivät enää ole ohimeneviä. Vielä ei tiedetä, mikä saa ärsytysmuutoksen muuttumaan pahanlaatuiseksi ja palautumattomaksi, mutta kemiallisilla tai virusperäisillä tekijöillä epäillään olevan tähän osuus.

Alkoholin on myös oletettu vaikuttavan suusyövän syntyyn. Alkoholi ei sinänsä ole karsinogeeni, mutta se lisää limakalvon läpäisevyyttä. Alkoholi toimii karsinogeenien liuottimena, ja ärsyttävänä aineena se lisää soluproliferaatiota. Alkoholinkäytöllä ja tupakoinnilla on todettu olevan annoksesta riippuvainen vaikutus syövän kehittymiseen. Aineiden rinnakkaiskäytöllä on synergistinen vaikutus, joka lisää suusyövän riskiä moninkertaisesti (7). On arvioitu, että jopa 75 % suusyövistä olisi ehkäistävissä tupakointia ja alkoholia välttämällä (7).

Suusyövän kehittyminen on pitkäaikainen tapahtuma, jonka alkamiseen vaikuttavat useat tekijät, mahdollisesti osaltaan viruksetkin. Virukset, joilla on onkogeenisiä ominaisuuksia, saattavat vaikuttaa yhdessä tupakan ja alkoholin kanssa primaarisina onkogeenisinä tekijöinä. Ihmisen papilloomaviruksen on todettu aiheuttavan levyepiteelin hyvänlaatuisia muutoksia ja yhdessä muiden altistavien tekijöiden kanssa solumuutoksia (8). Papilloomaviruksilla on keskeinen merkitys kohdunkaulan syövän synnyssä, mutta niiden yhteys suusyöpään ei ole yhtä kiistaton. Papilloomaviruksen perimää on todettu noin 90 %:ssa kohdunkaulan syövistä ja 30-50 %:ssa suusyövistä (9). Papilloomavirusta on löydetty varsinkin tupakoitsijoiden suusyövistä (10).

TUPAKKA JA SUUSYÖVÄN MOLEKYYLIBIOLOGISET MUUTOKSET

Syöpäkudosten tutkimuksissa on todettu muutoksia syöpägeeneissä (onkogeeneissä) ja kasvurajoitegeeneissä (tuumorisuppressoreissa), jotka normaalisti säätelevät solujen kasvua ja jakautumista.

Transformoitua ras-onkogeenia on todettu jopa yli 70 %:ssa kemiallisten karsinogeenien aiheuttamista kasvaimista (11). Ras-perheen Harvey-ras-onkogeenia (H-ras) on todettu suuressa osassa intialaisten suusyövistä, joista useimmat liittyvät tupakan käyttöön (12). Länsimaissa ras-mutaatioiden määrä näyttää kuitenkin olevan pienempi (13).

Kasvurajoitegeenien virheet johtavat solujen lisääntymiseen, joko lisääntyneen soluproliferaation takia tai siksi, että ohjattua solukuolemaa (apoptoosia) ei tapahdu. Apoptoosi on mahdollisesti organismin tapa suojautua soluilta, joissa on tapahtunut geneettisiä virheitä (14). Parhaiten tunnettuja kasvurajoitegeenejä ovat p53 ja retinoblastooma (Rb). p53:lla näyttää olevan keskeinen merkitys suusyövässä. p53:n mutaatioilla ja runsaalla tupakoinnilla on mahdollisesti yhteys suusyövässä (15). Tupakan käytön yhteydessä on usein havaittu guaniini(G)-nukleotidin mutaatio (16), ja suusyövissä nähdään usein juuri tämän nukleotidin muutoksia p53:ssa.

SUUSYÖVÄN EHKÄISY

Monien eurooppalaisten tutkimusten mukaan länsimaissa on todettavissa suusyövän lisääntymistä etenkin nuorilla aikuisilla miehillä ja toisaalta myös naisilla, vaikka vähemmän (3). Tilastotietoja suu-syövän yleistymisestä on saatavissa useista Keski-Euroopan maista ja myös Pohjoismaista (17,18). Suomessa suusyöpä ei ole niin yleinen: suun ja kaulan alueella uusia syöpätapauksia ilmenee vuosittain noin 450 (19). Koko maailman kannalta tilanne on kuitenkin toinen. Suusyöpä on maailman kuudenneksi yleisin syöpätyyppi, ja eräissä kehitysmaissa sen osuus on jopa 50 % kaikista syöpätapauksista. Koska suusyöpä on usein invalidisoiva eikä hoidon ennusteessa ole tapahtunut paranemista viimeksi kuluneiden 30 vuoden aikana, suusyövän ehkäisy on tärkeää. Parhainta ehkäisyä on tunnettujen karsinogeenien käytön rajoittaminen. Nuuskan myyntikielto astui Suomessa voimaan 1.3.1995. Myyntikielto, joka tuli Suomeen EU:n säädösten mukana, on Maailman terveysjärjestön (WHO) ja International Agency for Research on Cancer -viraston (IARC) suositusten mukainen: Nuuskan käytön leviämistä pitää rajoittaa (20,21). Kuitenkin maissa, jossa nuuskankäytöllä jo ennestään on vakiintunut asema, myyntikielto saattaa vaikuttaa jopa haitallisesti, jos nuuskaajat siirtyvät korvaaviin aineisiin, kuten tupakkaan tai jopa huumeisiin. Nuuskan aiheuttama nikotiiniriippuvuus voi aiheuttaa siirtymisen muihin aineisiin, etenkin kun aineen käytön lopetuspäätös ei ole henkilökohtainen.

Suusyövän ehkäisyssä myös premalignien muutosten tunnistaminen ja niiden oikea hoito ovat tärkeitä.

TUTKIMUS SUOMALAISTEN LUKIOLAISTEN RISKIKÄYTTÄYTYMISESTÄ

Aineisto ja menetelmät

Tutkimuksen kohteena oli yhteensä 793 oppilasta (452 tyttöä ja 341 poikaa) neljän lukion 1. ja 2. luokilta. Kolme lukioista oli Turun kaupungissa ja yksi Kaarinan kaupungissa. Yksi Turun kouluista oli urheilupainotteinen lukio ja yksi ruotsinkielinen lukio. Kysely osoitettiin 860 lukiolaiselle, mutta 67 ei vastannut, oli kyselypäivänä poissa koulusta tai vastauslomake hylättiin. Vastausprosentti oli siten niinkin korkea kuin 92 %.

Tutkimus tehtiin joulukuussa 1994 kyselylomakkeilla, jossa kysyttiin tupakoinnin ja nuuskankäytön lisäksi myös koululaisten alkoholinkäytöstä ja huumekokeiluista. Oppilaat saivat täyttää kyselylomakkeen nimettöminä opetuksen aikana tai vaihtoehtoisesti välitunnilla. Vastaajien ikä oli 15-22 vuotta (keskiarvo 16,6 vuotta).

Tämä on kaksiosaisen tutkimuksen ensimmäinen osa. Toisessa osassa on tarkoitus selvittää nuuskan myyntikiellon vaikutusta lukiolaisten nuuskankäyttöön.

Nuuskankäyttö

Kyselyyn osallistuneista 9 % käytti nuuskaa. Nuuskan käyttäjät olivat enimmäkseen poikia (94 %). Kaikista pojista 19 % ja tytöistä 1 % käytti nuuskaa (kuvio 1). Nuuskankäyttö on harvinaista tyttöjen keskuudessa, ja se tuntuu olevan enemmänkin satunnaista kokeilua. Nuuskan käyttäjien osuus vaihteli koulujen välillä (4-13 %). Nuuskankäyttö vaihteli satunnaisesta käytöstä enimmillään 10-15 käyttökertaan päivässä. Päivittäin nuuskaa käytti 41 % nuuskaajista, muut harvemmin. Nuuskaajat olivat tutkimusajankohtana käyttäneet nuuskaa keskimäärin alle kaksi vuotta (21 kuukautta). Nuuskankäyttö näyttää tämän tutkimuksen mukaan lisääntyvän iän myötä (kuvio 2).

Nuoret mieltävät usein nuuskaamisen tupakoimisen vaarattomammaksi vaihtoehdoksi. Niinpä esimerkiksi urheilijoiden keskuudessa nuuskankäyttö on ollut yleisempää kuin tupakointi. Tässä tutkimuksessa kävi ilmi, että nuuskaaminen oli yleisempää urheilupainotteisessa lukiossa kun muissa suomenkielisissä lukioissa ( 13 % vs 9 % ja 4 %). Jos kuitenkin otetaan huomioon urheilulukion poikavaltaisuus, koulujen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa oppilaiden nuuskaamisen suhteen. Tupakointi oli sen sijaan selvästi vähäisempää urheilupainotteisessa lukiossa kuin kaikissa muissa kouluissa.

Ruotsinkielisessä lukiossa nuuskaaminen oli kuitenkin melkein yhtä yleistä kuin urheilupainotteisessa lukiossa (11 % vs 13 %). Nuuskaamisen suosio ruotsinkielisessä lukiossa saattaa johtua ruotsalaisen kulttuurin vaikutuksesta. Ruotsissa, jossa nuuskaaminen on hyvin yleistä, arvioitiin jo 1978 olevan jopa 700 000-800 000 nuuskankäyttäjää (22), ja sittemmin nuuskankäyttö on siellä vain lisääntynyt.

Lue myös

Yleensäkin tässä tutkimuksessa nuuskan käyttäjien osuudet ovat suuremmat kuin mitä Rimpelä työtovereineen on esittänyt valtakunnallisen Nuorten terveystapatutkimuksen perusteella (23). Nuuskankäytön onkin Suomessa todettu vaihtelevan alueittain siten, että se on yleisempää rannikkoseudulla, Lapin läänissä ja itärajan alueella (23,24), mikä osaksi selittää eron. Jungellin ja Malmströmin vuonna 1985 tekemän tutkimuksen mukaan rannikkoseudulla 11 % tutkimukseen osallistuneista armeijan alokkaista käytti nuuskaa (24). Nuuskankäyttö nuorten keskuudessa on Suomessa kuitenkin hieman vähäisempää kuin Norjassa (25). Tyttöjen osuus nuuskan käyttäjistä on pienempi Suomessa kuin Norjassa ja Ruotsissa (25,26).

Nuuskaa käytetään yleisesti kahdessa muodossa. Nuuska on pakattu teepusseja muistuttaviin käyttövalmiisiin annospusseihin tai sitten sitä myydään kosteana jauheena, josta annostellaan pieni nokare esimerkiksi ruiskun tai erityisen annostelijan avulla. Nuorten nuuskaajien suosiossa näyttävät olevan irtonuuskavalmisteet.

Nuuskaa käytetään Suomessa, kuten myös muissa Pohjoismaissa, melkein yksinomaan yläleuan huulipoimussa (99 %). Vain harvat pureskelevat sitä. Muualla maailmassa nuuska asetetaan tavallisesti alaleuan huulipoimuun.

Yli 30 % tähän kyselyyn vastanneista nuuskan käyttäjistä osti ainakin osan käyttämästään nuuskasta Ruotsin-laivoilta. Nuuskan myyntikielto ei vaikuta laivojen nuuskanmyyntioikeuksiin.

Nuuskankäyttö aina samassa limakalvon kohdassa aiheuttaa valkoisen sarveistuneen limakalvomuutoksen. Osa nuorista (45 %) oli myös itse huomannut käyttöalueen kohdalla limakalvomuutoksen, jota kuvattiin usein limakalvon pinnan syöpymäksi tai kuopaksi. Vaikka nuuskan aiheuttamien muutosten ja suusyövän välillä on osoitettu yhteys, on kuitenkin korostettava, että yksittäisen nuuskankäyttäjän syöpäriski on suhteellisen pieni. Nuuskaamista voidaan yleisen terveyden kannalta pitää vähemmän vaarallisena tupakan käyttömuotona kuin tupakointia (4).

Tupakointi

Tutkimuksessa 28 % vastanneista ilmoitti tupakoivansa. 29 % pojista ja 27 % tytöistä poltti tupakkaa. Nuoret olivat tutkimusta tehtäessä käyttäneet tupakkaa keskimäärin kahden vuoden ajan. Urheilupainotteisessa lukiossa tupakointi oli selvästi vähäisempää kuin muissa kolmessa koulussa (13 % vs 32 %) (kuvio 3).

Tupakoivien lukiolaisten osuus tässä tutkimuksessa ei poikkea mainittavasti muista suomalaisista tutkimustuloksista. Tupakointi on suomalaisten nuorten keskuudessa yleisempää kuin ruotsalaisten, norjalaisten tai amerikkalaisten nuorten (24,25). Useiden tutkimusten mukaan vanhempien asenne vaikuttaa jopa enemmän kuin vanhempien tupakointitottumukset nuorten tupakointiin. Aikaisemmin on esitetty, että suomalaiset nuoret voivat liikkua vapaammin vapaa-aikanaan kuin muut, mikä voi selittää, miksi he käyttävät tupakkaa enemmän (23).

Alkoholi

Lukiolaisista 80 % käyttää alkoholia. 18 % ilmoitti käyttävänsä alkoholia ainakin kerran viikossa. Alkoholinkäyttö lisääntyy vähän iän myötä.

18 % tytöistä ja 22 % pojista ei käytä ollenkaan alkoholia. Niistä, jotka eivät käytä alkoholia, ei kukaan myöskään tupakoinut eikä käyttänyt huumeita. Nuuskaa käytti vain 0,6 % niistä, jotka eivät käyttäneet alkoholia.

30 % kyselyyn vastanneista käytti alkoholia ja tupakkaa tai nuuskaa, ja he muodostavat siten ryhmän, jolla on suurempi suusyövän riski.

Huumeet

Huumeita ainakin kerran kokeilleita oli yllättävät 10 % kaikkien koulujen oppilaista. Koulujen erot olivat huomattavia: Urheilupainotteisessa koulussa kokeilijoita oli vain 5 %, kun taas eräässä toisessa koulussa heitä oli 15 % kyselyyn vastanneista. Kuten tupakointi ja nuuskaaminenkin, huumekokeilut olivat yleisempiä pojilla kuin tytöillä (14 % vs 7 %). Huumeita vain yhden kerran kokeilleita oli 29 % ja muutaman kerran kokeilleita 14 % kaikista huumausaineita käyttäneistä. 10 % niistä, jotka ilmoittivat käyttävänsä huumeita, käytti huumeita kerran kuukaudessa tai useammin, mikä luku vastaa 1 %:a koko tutkimusaineistosta. Yleisimmin kokeiltu huumausaine oli hasis ja toiseksi yleisin marihuana.

Tässä tutkimuksessa ilmeni myös, että tupakointi ja nuuskaaminen ovat huumeiden käytölle altistavia tekijöitä. Tupakoijista 25 % ja tupakoimattomista vain 5 % oli kokeillut huumeita. Nuuskan osalta oli nähtävissä samanlainen korrelaatio eli nuuskan käyttäjistä 26 % oli kokeillut huumeita, kun taas niistä, jotka eivät käyttäneet nuuskaa, 8 % oli kokeillut huumeita.

Pohdinta

Kyselyvastausten luotettavuutta on vaikea arvioida, koska oppilaat saivat täyttää kyselylomakkeen itsenäisesti. Tutkimuksen tulokset ovat kuitenkin melko yhteneväiset aikaisempien, myös Suomessa tehtyjen tutkimusten kanssa. Benson työtovereineen on todennut, että alkoholia ja muita nautintoaineita koskevien nimettömien kyselytutkimusten perusteella voidaan luotettavasti arvioida näiden aineiden todellista käyttöä (27). Käsityksemme mukaan tämän tutkimuksen vastausten luotettavuutta lisää se, että nuoret olivat itse aktiivisesti mukana järjestämässä kyselyä.

Nuorten miesten suusyövän yleistymisen on arveltu johtuvan ainakin osaksi lisääntyneestä nuuskankäytöstä. Tässä tutkimuksessa nuorten miesten nuuskankäyttö onkin yleisempää kuin aikaisemmissa tutkimuksissa.

Suusyövän lisääntyminen ei ainakaan vielä näy Suomen syöpätilastoissa, mutta koska suusyövän kehittyminen on pitkäaikainen prosessi, tapausten mahdollinen lisääntyminen näkyy vasta tulevaisuudessa. Eurooppalaisten tilastojen perusteella voidaan todeta, että suusyöpä on yleistymässä yhä nuoremmissa yksilöissä. Koska tupakoinnin ja alkoholinkäytön määrässä ei ole tapahtunut suuria muutoksia, on ryhdyttävä etsimään myös muita, toistaiseksi tuntemattomia suusyövän etiologisia tekijöitä.

KIRJALLISUUTTA


Kirjallisuutta
1
Sankaranarayanan R, Najeeb Mohideen M, Krishnan Nair M, Padmanabhan TK. Etiology of oral cancer in patients < 30 years of age. Br J Cancer 1989;59:439-440.
2
Rao DN, Ganesh B, Rao R, Desai PB. Risk assessment of tobacco, alcohol and diet in oral cancer - a case-control study. Int J Cancer 1994;58:469-473.
3
Chen J, Eisenberg E, Krutchkoff DJ, Katz RV. Changing trends in oral cancer in the United States 1935 to 1985: A Connecticut Study. J Oral Maxillofac Surg 1991;49:1152-1158.
4
Axell T, Mörnstrand H, Sundström B. Snusning och munhålecancer. Tandläkartidningen 1978;70:18:1048-1052
5
Silverman S, Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients. Cancer 1984;53:563-568.
6
Grady D, Greene J, Ernster VL, Daniels TE, Stillman L, Silverman S. Short term changes a suprise with smokeless tobacco oral lesions. JADA 1991;122(1):62-64
7
Blot WJ, McLaughlin JK,Winn DM ym. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res 1988;48:3282-3287.
8
Mitrani-Rosenbaum S, Tsviele R. Differential co-operation of a carcinogen with human papillomavirus in type 6 and 16 DNAs in in vitro oncogenic transformation. Intervirology 1992;33:76-85.
9
Syrjänen SM, Syrjänen KJ, Lamberg MA. Detection of human papillomavirus DNA in oral mucosal lesions using in situ DNA-hybridization applied on paraffin sections. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986;62:660-667.
10
Chang KW, Chang CS, Loi KS, Chou MJ, Choo KB. High prevalence of human papillomavirus infection and possible association with betel quid chewing and smoking in oral epidermoid carcinomas in Taiwan. J Med Virol 1989;28:57-61.
11
Balmain A, Pragnell IB. Mouse skin carcinomas induced in vivo by chemical carcinogens have a transforming Harvey-ras oncogene. Nature 1983;303:72-74.
12
Saranath D, Chang SE, Bhoite LT ym. High frequency mutation in codons 12 and 61 of H-ras oncogene in chewing tobacco related human oral carcinoma in India. Br J Cancer 1991;63:573-578.
13
Warnakulasuriya KA, Chang SE, Johnson NW. Point mutations in the Ha-ras oncogene are detectable in formalin-fixed tissues of oral squamous cell carsinomas, but are infrequent in British cases. J Oral Pathol Med 1992;21:225-229.
14
Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science 1995;267:1456-1462.
15
Langdon JD, Partridge M. Expression of the tumour supressor gene p53 in oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg 1992;30:214-220.
16
Boyle JO, Hakim J, Koch W. The incidence of p53 mutations increases with progression of head and neck cancer. Cancer Res 1993;53:4477-4480.
17
Macfarlaine GJ, Boyle P, Evstifeeva TV, Robertson C, Scully C. Rising trends of oral cancer mortality among males worldwide: return of an old public health problem. Cancer causes and control 1994;5:259-265.
18
Hakulinen T, Andersen AA, Malker B, Pukkala E, Schou G, Tulinius H. Trends in oral cancer incidence in the Nordic Countries. Acta Pathol Scand Suppl. 1986;94:228:1-186
19
Elovainio L. Kolmasosa syövistä on estettävissä, yli puolet parannettavissa. Hammaslääkärit mukana syövän ehkäisyssä. Suom Hammaslääkäril 1994;19:1106-1108.
20
World Health Organisation. Smokeless tobacco control: report of a WHO study group. WHO Tech Rep Ser 1988 (no 773).
21
Commision of the European Economic Communities. Proposal for a Council directive amending directive 89/622/EEC: Brussels:EC Commission: 1991.
22
Frithiof L, Anneroth G, Lasson U, Sederholm. The snuff induced lesion. Acta Odont Scand 1983;41:53-64.
23
Rimpelä A, Karvonen S, Pohjanpää K. Nuorison nuuskan ja tupakan käyttö - tietoja Nuorten terveystapatutkimuksesta vuosilta 1977-1993. Suom Hammaslääkäril 1994;12:651-653.
24
Jungell P, Malmstöm M. Snuff-induced lesions in Finnish recruits. Scan J Dent Res 1985;93:442-447.
25
Schei E, Svoen N. Röykning og snusbruk blant ungdom i to norlandskommuner. Tidsskr Nor Laegeforen 1991;111:2533-2536.
26
Hirsch JM, Livian G, Edward S, Noren JG. Tobacco habits among teenagers in the city of Göteborg, Sweden, and possible association with dental caries. Swed Dent J 1991;15:117-123.
27
Benson G, Holmberg MB. Validity of questionnaires in population studies on drug use. Acta Psychiatr Scand 1985;71:9-18.
Lääkäriliitto Fimnet Lääkärilehti Potilaanlaakarilehti Lääkäripäivät Lääkärikompassi Erikoisalani Lääkäri 2030