Vastasyntyneiden varhainen B-ryhmän streptokokkitauti pääkaupunkiseudulla

B-ryhmän beetahemolyyttinen streptokokki (GBS, streptococcus agalactiae) on vastasyntyneiden invasiivisen infektion yleisin aiheuttaja (1). Vastasyntyneen GBS-tauti luokitellaan varhaiseen (sairastuminen 0-6 vrk:n iässä, useimmiten sepsis) ja myöhäiseen taudinmuotoon (sairastuminen 7-89 vrk:n iässä, useimmiten sepsis tai meningiitti) (2). Noin 75 % vastasyntyneiden GBS-taudeista on varhaisia, jolloin lapsi saa tartunnan äidiltä synnytyksen aikana. Myöhäisten GBS-infektioiden tarkka tartuntamekanismi ei ole tiedossa. Synnyttäjistä 10-30 % on oireettomia GBS-kantajia; bakteeri löytyy mahasuolikanavasta ja/tai emättimestä. Kolonisoituneiden äitien lapsista n. 1-2 % saa invasiivisen taudin. Vastasyntyneiden GBS-taudin riskitekijöitä ovat mm. ennenaikainen synnytys, pitkittynyt lapsiveden meno, äidin kuume, äidin GBS-bakteriuria (ilmentää voimakasta kolonisaatiota) ja vastasyntyneen invasiivinen GBS-tauti edellisessä raskaudessa (3,4).

Vastasyntyneen varhaista GBS-tautia voidaan ehkäistä äidille synnytyksen aikana annetulla mikrobilääkeprofylaksilla (5), joka useimmiten on G-penisilliini. Profylaksikäytännöt vaihtelevat Suomessa eri sairaanhoitopiireissä (6). Profylaksin piiriin kuuluvat synnyttäjät voidaan valita seulomalla raskaana olevat naiset GBS-viljelyin raskausviikolla 35-37 tai antamalla profylaksi tiettyjen riskitekijöiden perusteella (2).

Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalan (HYKS) synnytyssairaaloissa (Naistenklinikka, Kätilöopiston sairaala ja Jorvin sairaala) on ollut kirjalliset ohjeet GBS-profylaksista yli 15 vuotta. Ennen vuotta 2006 profylaksia annettiin niille äideille, joilta riskitekijöiden vuoksi synnytyssairaalassa otettu GBS-viljely oli positiivinen, mutta osalle myös pelkkien riskitekijöiden perusteella ilman viljelyä. Vastasyntyneiden varhaisia GBS-tautitapauksia esiintyi HYKS:ssa aikaisempaa enemmän (1,16/1 000 elävänä syntynyttä) vuonna 2005, jonka takia ohjetta arvioitiin uudelleen ja ryhdyttiin antamaan profylaksi pelkästään riskitekijöiden perusteella. Riskitekijät määritettiin aiempaa laajemmin. Profylaksistrategia muutettiin HYKS:n synnytyssairaaloissa heinäkuun alussa 2006.

Selvitimme riskisynnytysten tunnistamiseen perustuvan seulontastrategiamme tehoa. Tutkimme HYKS:ssa syntyneiden lasten varhaisen GBS-taudin esiintyvyyttä ennen strategian muutosta ja sen jälkeen vuosina 2005-2007, arvioimme ohjeiden toteutumista ja profylaksin saaneiden synnyttäjien osuutta G-penisilliinin kulutuksen perusteella. Lisäksi selvitimme invasiiviseen GBS-tautiin sairastuneiden lasten taudinkuvan ja hoitotuloksen.

Aineisto ja menetelmät

Tämä selvitystyö on sairaalan sisäinen hoidon ja toiminnan laadun varmennustutkimus, ja sen on hyväksynyt HUS:n naisten- ja lastensairaalan eettinen toimikunta.

HYKS:ssa hoidetaan n. 24 % kaikista Suomen synnytyksistä. HYKS on ensisijainen synnytyssairaala Helsingin, Espoon, Vantaan, Keravan, Kirkkonummen ja Kauniaisten asukkaille (noin 1 miljoona asukasta). Lisäksi Naistenklinikassa hoidetaan Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (n. 1,4 miljoonaa as.) riskisynnytyksiä.

Vastasyntyneiden varhaisen GBS-infektion määritelmänä oli infektio-oireiselta lapselta viljelty B-ryhmän streptokokki veri- tai likvornäytteestä alle seitsemän vuorokauden iässä. Kliinisiä sepsiksiä ei otettu tutkimukseen mukaan, koska niiden kattava kerääminen ei ollut mahdollista takautuvasti.

HYKS:ssa vuosina 2005-2007 syntyneiden lasten varhaiset GBS-infektiot etsittiin kolmesta eri lähteestä: Kansanterveyslaitoksen ylläpitämistä tartuntatautirekisteristä ja sairaalainfektio-ohjelman seurantatiedoista sekä sairaalan poistoilmoitusrekisteristä. Jokainen havaittu GBS-tapaus varmistettiin sairauskertomuksesta ja laboratoriotietojärjestelmästä. Varhaisen GBS-taudin esiintyvyys laskettiin kansainvälisen käytännön mukaisesti jakamalla sairaiden vastasyntyneiden määrä elävänä syntyneiden lukumäärällä.

Profylaksin käytännön toteutumista arvioitiin synnytyssalien ja -osastojen G-penisilliininkulutuksen perusteella, sillä näissä yksiköissä G-penisilliiniä käytetään lähes yksinomaan GBS-infektioiden profylaksiin. Profylaksia saaneiden äitien osuutta arvioitiin laskemalla kulutus 5 miljoonan annoksina, sillä tämä on profylaksiohjeen mukainen aloitusannos synnytyksen yhteydessä. Kulutus saatiin sairaala-apteekin tietojärjestelmästä, ja se suhteutettiin synnytysten lukumäärään. Tämä todennäköisesti jonkin verran yliarvioi profylaksia saaneiden osuutta, koska ohjeen mukaan äitien tuli synnytyksen pitkittyessä saada neljän tunnin välein 2,5 miljoonan yksikön lisäannos ja osa käytetystä penisilliinistä on voinut mennä myös muihin käyttötarkoituksiin.

Vastasyntyneiden lasten äitien sairauskertomusmerkinnöistä etsittiin varhaisen GBS-taudin riskitekijöitä uuden profylaksiohjeen määritelmien mukaisesti (ks. seuraava kappale) ja tarkastettiin, oliko äiti kuulunut riskiryhmään ja saanut synnytyksenaikaisen mikrobilääkeprofylaksin yli kaksi tuntia ennen lapsen syntymää. Vastasyntyneiden taudinkuva ja hoitotulos selvitettiin sairauskertomuksista.

Profylaksikäytännöt

Koko tutkimusjakson ajan profylaktisena ensilinjan antibioottina oli G-penisilliini synnytyksen aikana. Sen tarkempi annostelu ja penisilliinille allergisten potilaiden hoitokäytäntö on esitetty aiemmin julkaistussa kotimaisessa suosituksessa (2). Profylaksi tuli aloittaa vähintään 4 tuntia ennen synnytystä. Profylaksin piiriin kuuluvien äitien määritelmä muuttui tutkimusjakson aikana.

Tutkimusjakson ensimmäisellä puoliskolla, 1.1.2005-30.6.2006, GBS-viljely otettiin vaginasta synnyttäjiltä, joilla oli tietyt riskitekijät, ja annettiin profylaksi niille, joilla viljelytulos oli positiivinen. Riskitekijöitä olivat lapsiveden meno ennen raskausviikkoa 37, lapsiveden meno yli 12 tuntia ennen lapsen syntymää sekä ennenaikainen tai uhkaava ennenaikainen synnytys. Lisäksi profylaksia suositeltiin, jos aiemmassa raskaudessa oli lapsella todettu GBS-infektio, äidillä GBS-sepsis tai synnyttäjällä nykyraskaudessa GBS-virtsatieinfektio. Viljelyvastauksesta riippumatta profylaksia suositettiin, jos äidillä oli tai epäiltiin olevan amnioniitti (äidillä kuumetta 38° C tai enemmän), ja myös, jos lapsiveden menosta oli kulunut yli 24 tuntia, vaikka viljelytulos ei ollut vielä valmis.

Vuoden 2005 lopulla HYKS:ssa huolestuttiin varhaisen GBS-taudin suuresta esiintyvyydestä ja asiaa käsiteltiin sekä synnytyssairaaloissa että niiden yhteiskokouksissa. Epäiltiin, että vasta synnytyssairaalassa otetut viljelynäytteet eivät ole valmiina profylaksipäätöstä tehtäessä. Tähän viittasi myös Jorvin sairaalassa tehty takautuva otanta. Siinä käytiin lävitse 20 perättäisen GBS-viljelypositiivisen synnyttäjän sairauskertomukset ja todettiin, että 70 % synnyttäjistä ei ollut saanut profylaksia ennen synnytystä. Pääsyy oli näytevastauksen valmistuminen vasta synnytyksen jälkeen. Näytemäärien perusteella seulonta viljelyllä kattoi n. 20 % synnyttäjistä.

Edellä mainittujen syiden takia ehkäisystrategiaa muutettiin riskitekijälähtöiseksi. Tutkimusjakson jälkipuoliskolla, 1.7.2006-31.12.2007, kaikkien synnyttäjien tuli saada mikrobilääkeprofylaksi synnytyksen aikana, jos heillä oli jokin riskitekijä. Riskitekijät määritettiin erikseen (taulukko 1).

GBS-viljelyjä suositettiin ennenaikaisissa synnytyksissä otettavaksi vaginasta tai perineumista. Kefuroksiimiprofylaksia kolmen vuorokauden ajan suositeltiin, jos lapsivesi meni ennen raskausviikkoa 34.

Tulokset

Varhaisen GBS-taudin esiintyvyys

Kolmen seurantavuoden aikana HYKS:ssa hoidettiin 41 834 synnytystä ja elävänä syntyi 42 443 lasta. Näistä 31 lasta sairastui varhaiseen GBS-tautiin. Sen esiintyvyys tuhatta elävänä syntynyttä kohti oli 1,16 (16 lasta) vuonna 2005 ja 0,49 (7 lasta) vuonna 2006. Vuonna 2007 esiintyvyys oli 0,56 (8 lasta). Esiintyvyys oli keskimäärin 1,00/1 000 elävänä syntynyttä ennen profylaksimuutosta (1.1.2005-31.6.2006) ja 0,47/1 000 profylaksimuutoksen jälkeen (1.7.2006-31.12.2007). Esiintyvyys väheni jonkin verran jo vuoden 2005 lopulla, kun GBS-taudin esiintyvyyteen alettiin kiinnittää huomiota, ja oli pienimmillään ensimmäisen puolen vuoden aikana heti profylaksimuutoksen jälkeen (kuvio 1).

Profylaksin toteutuminen ja profylaksia saaneiden synnyttäjien osuus

Tutkimuksen ensimmäisellä puoliskolla, eli ennen strategian muutosta, synnytysosastojen G-penisilliininkulutus oli vähäistä (0,2 miljoonaa IU/synnytys) (kuvio 1). Vain 5 % synnyttäjistä sai GBS-profylaksin, jos oletetaan, että äidit saivat keskimäärin vain aloitusannoksen G-penisilliiniä (5 miljoonaa yksikköä). Jos oletetaan, että äidit saivat keskimäärin kaksi annosta (7,5 miljoonaa yksikköä), profylaksin sai 3 % synnyttäjistä.

Strategiamuutoksen jälkeen, tutkimuksen jälkimmäisellä puoliskolla, profylaksin saaneiden osuus noin kuusinkertaistui (1,3 miljoonaa IU/synnytys). Synnyttäjistä 26 % (arviointiperusteena yksi annos) tai 17 % (kaksi annosta) sai profylaksin. Ensimmäisenä puolivuotiskautena strategian muutoksen jälkeen profylaksin saaneiden osuus oli mahdollisesti jopa 32 % tai 21 %, mutta viimeisenä puolivuotiskautena enää 22 % tai 15 %.

Kaikkien varhaiseen GBS-tautiin sairastuneiden vastasyntyneiden määrä väheni seuranta-aikana - erityisesti niiden sairastuneiden, joiden äideillä oli ollut riskitekijää. Ennen strategian muutosta (1.1.2005-30.6.2006) sairastui 21 lasta ja sairastuneiden lasten äideistä lähes puolella oli tunnettu riskitekijä (10/21). Riskitekijäarvioon perustuvan strategiamuutoksen jälkeen, vastaavan pituisena ajanjaksona (1.7.2006-31.12.2007), sairastui vain 10 vastasyntynyttä. Heistä kolmella profylaksi ei toteutunut ohjeen mukaisesti ja seitsemän sairastuneen äidillä ei ollut tiedossa olevaa riskitekijää. Ennen strategiamuutosta neljällä ennen raskausviikkoa 37 syntyneellä lapsella todettiin GBS-tauti mutta muutoksen jälkeen vain kahdella. Yksikään varhaiseen GBS-tautiin sairastuneen vastasyntyneen äiti ei ollut saanut synnytyksenaikaista mikrobilääkeprofylaksia ennen lapsen syntymää.

Vastasyntyneiden taudinkuva

Varhaiseen GBS-tautiin sairastuneista 19 % (6/31) syntyi ennen raskausviikkoa 37 ja 74 % (23/31) alateitse.

Lasten oireet alkoivat varhain: 17 lapsella (55 %) heti syntymän jälkeen, 10 lapsella (32 %) alle 12 tunnin iässä ja vain neljällä lapsella (13 %) 2-6 vuorokauden iässä. Ensioireina oli hengitysvaikeuksia, kuten narinaa, valittelua, tihentynyttä hengitystä, värinvaihteluja ja huonoa hapettumista 22 lapsella ja yleistä huonokuntoisuutta tai velttoutta seitsemällä lapsella. Yhden lapsen alkuongelma oli asfyksia ja yhden kuume. Kolmella lapsella (10 %) oli meningiitti.

Lapsilta tehdyistä laboratoriolöydöksistä merkittävin oli leukopenia: leukosyyttien kokonaismäärä oli 11 lapsella hoitoon tullessa alle 5 x 10⁹/l ja kaikkiaan 18 lapsella alle 10 x 10⁹/l. Veren CRP-pitoisuus oli hoitoon tullessa 68 %:lla (21/31) alle 10 mg/l. Suurimmillaan CRP-pitoisuus oli keskimäärin 91 mg/l (vaihtelu 25-282) keskimäärin 29 tunnin (vaihtelu 5-72 tuntia) kuluttua hoidon alusta, ja CRP-pitoisuus normaalistui (alle 10 mg/l) keskimäärin 6 vuorokauden (vaihtelu 2-19) kuluttua hoidon alusta.

Kaksi (6 %) raskausviikoilla 36 ja 37 syntynyttä lasta menehtyi. Toinen kuoli sepsiksen aiheuttamaan DIC-oireyhtymään, ja toisella oli sepsiksen lisäksi keuhkojen vajaakehitys ja kylothorax. Vähintään kolmen kuukauden seurantakäynnillä kävi 22 lasta. Kenelläkään sairastuneista lapsista ei ole ollut myöhempiä kehitykseen liittyviä sairaalakäyntejä.

Pohdinta

Vuonna 2006 muutimme vastasyntyneiden varhaisen GBS-taudin ehkäisystrategian HYKS:n synnytyssairaaloissa riskisynnytysten tunnistamiseen perustuvaksi. Aiempi strategia perustui osin riskisynnyttäjien seulomiseen GBS-viljelyin synnytyssairaalassa, osin rajoitettuun määrään riskitekijöitä. Varhaisen GBS-taudin esiintyvyys puoliintui ja oli muutoksen jälkeen 0,47/1 000 elävänä syntynyttä. Tämä vastaa kirjallisuudessa raportoitua esiintyvyyttä 0,36-0,60/1 000, kun on toteutettu riskiperusteista ehkäisystrategiaa (7,8,9). Jos profylaksiohje olisi toteutunut jokaista riskisynnyttäjää hoidettaessa, olisi GBS-taudin esiintyvyys alueellamme ollut ensimmäisenä puolena vuotena muutoksen jälkeen 0,33/1 000 elävänä syntynyttä ja vuonna 2007 0,42/1 000 elävänä syntynyttä. Rutiinityössä ei kuitenkaan yleensä päästä tilanteeseen, jossa ohjeita noudatettaisiin täydellisesti. GBS-tapausten vähenemiseen ovat voineet vaikuttaa myös muut syyt, esimerkiksi hoito- ja ehkäisykäytäntöjen kohentuminen yleisen huolestumisen myötä. Esiintyvyyslukuja tarkasteltaessa on lisäksi otettava huomioon, että varhaisen GBS-taudin tautitaakka voi olla yli kolminkertainen, jos otetaan huomioon myös kliinisesti todetut mutta viljelynegatiiviset tapaukset (2).

Amerikkalaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen (7) perusteella varhaisen GBS-taudin esiintyvyys väheni edelleen, kun profylaksin piiriin kuuluvat valittiin seulomalla kaikki raskaana olevat loppuraskaudessa GBS-viljelyin, verrattuna käytäntöön, jossa valinta perustui pelkästään riskisynnytysten tunnistamiseen (0,36 vs. 0,60/1 000 elävänä syntynyttä). Muissa tutkimuksissa varhaisen GBS-taudin esiintyvyys on ollut 0,2-0,44/1 000 elävänä syntynyttä käytettäessä seulontapohjaista strategiaa (10,11, 12,13). Finnohtan mallinnuksen mukaan seulontapohjainen strategia on jonkin verran kalliimpi kuin riskiperusteinen (27,8 euroa ja 20,4 euroa/vastasyntynyt) (14).

Havaitsimme, että G-penisilliinin kulutus synnytysyksiköissä on hyödyllinen mittari seurata profylaksin toteutumista erityisesti profylaksiakäytännössä tapahtuvien muutosten yhteydessä. Kulutuksen perusteella arvioimme, että tutkimusjakson alussa vain alle 5 % synnyttäjistä sai profylaksin, mutta ehkäisystrategian muutoksen jälkeen arviointitavasta riippuen 17-26 %. Penisilliinille allergisten äitien saaman profylaksin määrää emme pystyneet arvioimaan. Jos ohje toteutuisi täydellisesti, tulisi 28-31 %:n synnyttäjistä saada profylaksi (2). Ensimmäisenä puolena vuotena strategiamuutoksen jälkeen G-penisilliinin kulutus oli erityisen suurta, mutta väheni jonkin verran seurannan aikana, todennäköisesti toteutuksen hiipumisen myötä. Samanaikaisesti GBS-taudin esiintyvyys lisääntyi. Tuloksemme viittaavat siihen, että ehkäisystrategian valinnan lisäksi on tärkeää seurata sen käytännön toteutusta. Ohjeiden tulisi olla helposti ja yksiselitteisesti tulkittavat, ja niitä tulisi kerrata säännöllisesti. Ohjeistus on erityisen haastavaa, koska synnytykset ovat nopeita hoitotoimenpiteitä ja päätöksiä vaativaa päivystystoimintaa. GBS-tapausten määrää tulee seurata paikallisesti ja tautitapausten lisääntyessä henkilökuntaa on informoitava asiasta. Sairaalahygieenisten ongelmien ilmetessä henkilökunta yleensä omatoimisesti korjaa mahdollisia puutteita hoitokäytännöissä.

Artikkelin kirjoittamiseen osallistuneiden obstetrikkojen tiedossa ei ole merkittäviä haittavaikutuksia, joita penisilliiniprofylaksia olisi aiheuttanut synnyttäjille, mutta haittavaikutuksia ei ole systemaattisesti selvitetty. Penisilliiniallergian mahdollisuus on selvitettävä, ennen kuin profylaksi annetaan. Arviot penisilliiniallergian yleisyydestä vaihtelevat kirjallisuudessa välillä 0,2-2 %. Suurin osa reaktioista on ihoreaktioita ja luultu allergia on huomattavasti todellista allergiaa yleisempää (15).

Ennenaikaisesti syntyvien lasten riski sairastua ja myös kuolla varhaiseen GBS-tautiin on suurempi kuin täysiaikaisina syntyneiden sekä oman selvityksemme että kirjallisuuden perusteella (6,7,9,16). HYKS:ssa vuosina 2002-2007 varhaiseen GBS-tautiin sairastuneista 19 % oli ennenaikaisia, kaikista vastasyntyneistä vain 6,5 %. Toinen kuolleista syntyi raskausviikolla 36 ja toinen raskausviikolla 37. Jos jatkossa päädytään loppuraskauden seulontaan perustuvaan ehkäisystrategiaan, tulee kiinnittää erityistä huomiota sellaisiin ennenaikaisesti syntyviin, joista seulontatietoa ei ole käytettävissä. Kotimainen asiantuntijaryhmä suositteleekin (2), että jos seulontatieto ei ole käytettävissä, arvioinnin tulee perustua riskeihin. Tämä asettaa erityisen haasteen käytännön ohjeen muotoilulle ja koulutukselle, jotta se toteutuisi myös kiireisenä päivystysaikana. Myös viljelynäytteen kuljetus- ja tutkimuslogistiikka sekä vastaustapa tulisi miettiä niin, että vastaukset olisivat synnytyssairaalan kätilön käytettävissä viiveettä profylaksipäätöksiä tehtäessä.

Varhaisen GBS-taudin seurauksiin voidaan vaikuttaa synnytyksenaikaisen mikrobilääkeprofylaksin lisäksi aloittamalla lapsen hoito ajoissa. Lapsen oireet ovat tärkein seikka, jonka perusteella tautia tulee epäillä. Alkuvaiheen laboratoriotutkimuksissa merkittävin löydös oli leukopenia (alle 5 x 10⁹/l).

Tuloksemme osoittavat, että vastasyntyneiden varhaisen GBS-taudin alueelliseen esiintyvyyteen voidaan vaikuttaa tarkistamalla GBS-profylaksiohjeita. Ohjeiden toteutumista on tärkeä seurata ja henkilökuntaa tulee säännöllisesti kouluttaa. Profylaksin toteutumista voidaan arvioida synnytysyksiköiden G-penisilliininkulutuksen avulla. Jos seulontapohjaiseen strategiaan päädytään, tulisi kiinnittää huomiota erityisesti ennenaikaisten synnytysten profylaksin toteutumiseen. Profylaksin lisäksi GBS-taudin ennusteeseen voidaan vaikuttaa aloittamalla hoito varhain.

Tästä asiasta tiedettiin:

- Vastasyntyneen varhaista GBS-tautia voidaan ehkäistä äidille synnytyksen aikana annetulla suonensisäisellä mikrobilääkityksellä.

- Varhaisen GBS-taudin profylaksikäytännöt vaihtelevat Suomen synnytyssairaaloissa.

- Profylaksin piiriin kuuluvat äidit voidaan valita riskitietojen perusteella tai loppuraskauden yleisillä GBS-seulonnoilla.

- Ennenaikaisten vastasyntyneiden riski sekä sairastua että kuolla varhaiseen GBS-tautiin on suurempi kuin täysiaikaisten.

Tämä tutkimus opetti:

- Riskisynnyttäjien seulonta viljelyin vasta synnytyssairaalassa ei ole tehokas GBS-taudin ehkäisystrategia.

- Varhaisen GBS-taudin esiintyvyys puolittui HYKS-piirissä tasolle 0,47/1 000 elävänä syntynyttä sen jälkeen kun mikrobilääkeprofylaksi päätettiin antaa riskitietojen erusteella.

- On tärkeää arvioida profylaksin käytännön toteutusta, ja synnytysyksikköjen G-penisilliininkulutuksen seuranta on tähän hyvä työkalu.