Lääkkeiden yhteisvaikutuksia on lukematon määrä, mutta tarkentuneen tiedon ja tietotekniikan ansiosta ongelma on pääosin hallittavissa. Potilastieto- ja reseptinkirjoitusjärjestelmiin sekä apteekkien tietojärjestelmiin on liitetty tai liitettävissä interaktioiden tarkistusohjelmia, jotka varoittavat epäsopivista yhdistelmistä ja antavat korjausehdotuksia. Edellytyksenä on, että lääkitystiedot ovat ajan tasalla.

Yhteisvaikutusten todennäköisyys kasvaa potilaan käyttämien lääkkeiden määrän lisääntyessä. Haittavaikutusten todennäköisyys kasvaa iän myötä.

Yleisesti käytetyillä reseptilääkkeillä on merkittäviä yhteisvaikutuksia, jotka on otettava huomioon lääkehoitoa suunniteltaessa (taulukko 1). Yhteisvaikutuksia käytetään myös hyväksi esimerkiksi kohonneen verenpaineen ja Parkinsonin taudin hoidossa.

Yhteisvaikutus voi olla luonteeltaan lääkkeen vaiheisiin kohdistuva eli farmakokineettinen, jolloin lääkkeen pitoisuus elimistössä muuttuu. Farmakodynaamisissa yhteisvaikutuksissa vaikutus voi välittyä eri fysiologisten mekanismien tai farmakologisesti tietyn reseptorin kautta, ja yhteisvaikutus voi olla näiden päämekanismien yhdistelmä.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Lääkeaineen imeytyminen voi kokonaan tai osittain estyä, jos lääke annetaan yhtä aikaa sitä sitovan tai sen kanssa niukkaliukoisen kompleksin muodostavan aineen kanssa. Tätä yhteisvaikutusta voidaan käyttää hyväksi myrkytystilanteessa antamalla potilaalle suun kautta lääkehiilisuspensiota. Lääkehiili sitoo itseensä tehokkaasti useimpia lääkeaineita estäen niitä imeytymästä suolesta verenkiertoon.

Useimmiten kompleksin muodostumisesta on kuitenkin haittaa. Tetrasykliini- ja fluorokinoloniantibioottien kanssa niukkaliukoisia yhdisteitä muodostavat kalsium, magnesium ja rautavalmisteet sekä alumiinia ja magnesiumia sisältävät antasidit, jolloin antibioottien vaikutus heikkenee. Samalla myös esimerkiksi raudan imeytyminen heikkenee tai estyy. Yhteisvaikutus on estettävissä nauttimalla antibiootit 2 tuntia ennen metallikationin nauttimista tai 2–6 tuntia sen jälkeen. Sama yhteisvaikutus tapahtuu esimerkiksi bisfosfonaattien, tyroksiinin, gabapentiinin, mykofenolihapon ja muutamien HIV-lääkkeiden kanssa.

Magnesiumia ja kalsiumia sisältävät lisäravinteet ovat yleisesti käytössä, ja itsehoitolääkkeinä on saatavana magnesiumia ja alumiinia sisältäviä antasideja. Niiden käytöstä tulisi kysyä potilaalta ja interaktiomahdollisuus tarkistaa aina ennen lääkkeen määräämistä. Potilasta opastetaan ottamaan metallikationeja sisältävät antasidit ja lisäravinteet tunteja erillään kompleksin muodostavasta lääkeaineesta.

Lääkeaineen imeytyminen voi kiihtyä, kun suolen solukalvoilla olevien kuljettajaproteiinien tai metaboloivien entsyymien toiminta häiriintyy. P-glykoproteiini (P-gp) on soluista vierasaineita ulos kuljettava proteiini, jota sijaitsee suolen, maksan, munuaisten, aivojen ja istukan solukalvolla. Sen toiminnan eston seurauksena altistus lääkeaineille voi kasvaa. Esimerkiksi P-gp:n estäjä verapamiili saa aikaan sen, että kohdelääkettä, kuten dabigatraania, pääsee ohutsuolesta imeytymään normaalia enemmän. Samansuuntaisesti tapahtuu, kun useita lääkeaineita metaboloivien sytokromi P450 -entsyymien (CYP) toiminta estyy. Esimerkiksi greippimehu lisää altistusta CYP3A4-entsyymin metaboloimille lääkkeille merkittävästi, ja tämä johtaa muun muassa felodipiinin yliannosoireisiin.

Imeytynyttä lääkeainetta on yleensä verenkierrossa vapaana ja sitoutuneena proteiineihin, lähinnä albumiiniin. Sitoutumispaikasta kilpailevan yhteisvaikutuksen tuloksena voi vapaana olevan lääkeaineen osuus kasvaa ja vaikutus voimistua. Tällä voi olla kliinistä merkitystä, kun lääkeaineen sitoutumisaste proteiineihin on korkea, kuten fenytoiinilla tai valproiinihapolla, ja potilaan albumiinitaso on matala.

Vierasaineiden ”tuhoamiseen” on runsaasti entsyymejä. Lääkeainemetaboliasta vastaavat pääasiassa sytokromi P450 -entsyymit, ja niiden toiminnan häiriintyminen johtaa interaktioihin. Estyminen johtaa metaboloitavan aineen kertymiseen tai aktiivisen metaboliitin syntymisen estymiseen. Ensin mainitussa on seurauksena yliannosoireet ja toisessa vaikutuksen estyminen. Tärkeimpiä vierasainemetabolian estäjiä ovat atsoliryhmän sienilääkkeet, amiodaroni, klaritromysiini, diltiatseemi, verapamiili, fluoksetiini ja greippimehu. Osa näistä on entsyymispesifisiä: ne vaikuttavat vain kyseisen CYP-entsyymin metaboloimien lääkkeiden aineenvaihduntaan.

Usean CYP-entsyymin metaboliakyky on indusoitavissa. Metaboliaa kiihdyttäviä lääkeaineita ovat karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini, fenobarbitaali ja entsalutamidi sekä kasvirohdos mäkikuisma. Induktion seurauksena kohdeaineen muuntuminen inaktiiviseen tai aktiiviseen muotoon kiihtyy. Seurauksena on tehon heikkeneminen tai liian nopea ja voimakas vaste.

CYP2D6-isoentsyymi ei ole indusoituva, mutta siihen kohdistuu merkittävää geneettistä variaatiota (3). Suomalaisessa väestössä on epätavallisen paljon erittäin nopeita metaboloijia, joilla esimerkiksi kodeiinista muodostuu nopeasti farmakologisesti vaikuttavaa muotoa, morfiinia.

Suurin osa lääkeaineista erittyy virtsaan sellaisenaan tai metaboliitteina. Munuaiskerästen suodatusnopeuden (glomerular filtration rate, GFR) arviointi on välttämätöntä oikean lääkeannoksen määräämisessä, kun määrätään merkittävästi munuaisten kautta poistuvaa lääkettä iäkkäälle tai munuaisten vajaatoimintapotilaalle. Se täytyy ottaa huomioon esimerkiksi digoksiini- ja dabigatraaniannosta määrättäessä. P-glykoproteiinin estäjät voivat estää lääkeaineen, kuten edoksabaanin, poistumista munuaisten kautta (taulukko 2).

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Farmakodymaaminen yhteisvaikutus on esimerkiksi ACE:n estäjän tai angiotensiinireseptorien salpaajan ja kaliumia säästävän diureetin, kuten spironolaktonin, yhteiskäytön aiheuttama hyperkalemia, samoin tulehduskipulääkkeen tai SSRI-lääkkeen tai glukokortikoidin ja antikoagulantin aiheuttama verenvuoto (taulukko 1).

Terveysportin Lääkeinteraktiot ja haitat -ohjelma varoittaa haittakuormista. Verenvuotovaaran lisäksi samalla silmäyksellä voi nähdä, mitkä lääkkeet pidentävät QT-aikaa, ovat väsyttäviä, antikolinergisiä, munuaistoksisia, serotonergisiä, vaikuttavat natrium- tai kaliumtasapainoon, voivat aiheuttaa ortostatismia, lisätä kouristusriskiä tai ummetusta.

Ummetus on yksi antikolinergisistä vaikutuksista. Muita ovat suun ja silmien kuivuminen, virtsaamisvaikeudet, lähinäön heikkeneminen, sydämen tiheälyöntisyys, hikoilun estyminen, muistin ja ajatustoiminnan heikkeneminen, hämmentyneisyys ja sekavuus.

Serotonergisten lääkkeiden liikakäyttöön liittyviä oireita ovat päänsärky, lihasjäykkyys, alaraajojen heijasteiden kiihtyminen, lihastoimintojen koordinaatiovaikeudet, ahdistuneisuus, levottomuus, sekavuus, hikoilu ja ripuli.

Lääkkeet kaatumisvaaraa lisäämässä

Monet lääkkeet lisäävät kaatumisvaaraa, mutta mikään kotimainen päätöksentekotukiohjelma ei varoita siitä suoraan. Lääke 75+ -tietokanta sisältää ainekohtaisen varoituksen kaatumisvaarasta.

Kaatumiselle altistavia lääkkeen ominaisuuksia ovat väsyttävyys, ortostatismi, antikolinergisyys ja hyponatremia sekä yleisenä haittavaikutuksena esiintyvä (heite)huimaus. Monilla keskushermostoon vaikuttavilla lääkkeillä on näitä ominaisuuksia ja siksi ne lisäävät kaatumisvaaraa (taulukko 3). Psyykenlääkkeiden aiheuttama ortostatismi selittyy yleensä alfa-1-reseptorien salpauksella (6). Unohtaa ei sovi alkoholin vaikutusta useiden keskushermostolääkkeiden vaikutusten vahvistajana. Lisäksi diureettien ja verenpainelääkkeiden aiheuttama kaatumisvaara on syytä pitää mielessä.

Tyypillisesti kaatumisvaara on suurimmillaan lääkehoidon alussa ensimmäisinä päivinä tai viikkoina. Keskushermostoon vaikuttavia lääkkeitä on kaatumisvaaran takia syytä käyttää mahdollisimman lyhyen aikaa ja pieninä annoksina sekä välttää päällekkäisyyksiä. Mikäli lääkitystä aiotaan karsia, se on tehtävä suunnitellusti, vähitellen annosta pienentäen ja yksi keskushermostoon vaikuttava aine kerrallaan (7).