Antibioottien käyttö lapsilla on Suomessa hyvin yleistä verrattuna muihin Pohjoismaihin, vaikka onkin viime vuosina vähentynyt (1). Erityisen yleistä käyttö on syntymän yhteydessä ja vastasyntyneisyyskaudella. Yli kolmannes Suomessa syntyvistä lapsista altistuu antibiootille, joka on annettu äidille synnytyksessä. Tavallisimmin hoito annostellaan profylaktisesti joko lapsen tai synnyttäjän infektioriskin vuoksi (2).

Kriittisessä kehitysvaiheessa ympäristön ja suolistoon muodostuvan mikrobiston kontakteilla on todettu olevan kauaskantoisia vaikutuksia lapsen kasvuun, kehitykseen ja sairastumisriskiin – terveyden ohjelmoitumiseen. Terveyden ohjelmoitumisella tarkoitetaan sikiön elinjärjestelmien etenkin immunologista ja metabolista sopeutumista ravitsemusympäristöönsä (3). Vaiheen aikana järjestelmät sopeutuvat reaktiivisesti erilaisten altisteiden kautta.

Merkittävimmin uudet altistukset kertyvät vastasyntyneellä, kun ravinnon saanti suun kautta alkaa ja mikrobiomi rakentuu. Ravitsemus muokkaa mikrobistoa ja mikrobisto ravinnon hyväksikäyttöä. Molemmat vaikuttavat synergisesti suoliston läpäisyesteen kehittymiseen (kuva 1).

Suoliston mikrobisto voi olla terveyden ohjelmoitumisen keskeinen mekanismi (4,5). Limakalvojen puolustusjärjestelmät kehittyvät tällöin tehokkaaksi vastavoimaksi tulehdukselle. Mikrobikannan kehittymisen häiriöt liitetään monen tarttumattoman taudin syntyyn. Koska mikrobiston oletetaan muodostuvan pääosin bakteereista, antibioottikontakti vaikuttaa siihen merkittävästi kriittisessä kehitysvaiheessa.

Myös äidin raskaudenaikaiset altistukset mikrobeille ja antibiooteille voivat olla tärkeä tekijä lapsen mikrobiston kehityksessä ja terveyden ohjelmoitumisessa. Esimerkiksi äidin painonnousulla on todettu olevan yhteys muuttuneeseen mikrobistoon (6), mikä puolestaan vaikuttaa syntyvään lapseen. Lapseen vaikuttavat myös äidin ihon, syljen, rintamaidon ja synnytyskanavan mikrobistot (7).

Antibioottien käytön on aina oltava tarpeellista, kohdennettua ja määräaikaista resistenssin riskin mutta myös haittavaikutusten vuoksi (8). Haittojen taustalla on suoliston mikrobiston koostumuksen ja tasapainon hetkellinen järkkyminen, kun antibiootit tuhoavat haitallisten mikrobien lisäksi elimistön omia hyödyllisiä bakteereita.

Elämän ensi vuosina suolistomikrobisto on vasta kehittymässä. Tällöin antibioottien aiheuttamilla muutoksilla mikrobiston koostumukseen voi olla huomattavia ja kauaskantoisia vaikutuksia. Osa niistä tunnetaan vielä puutteellisesti.

Sairauksien mikrobikytkentä – kausaliteetin osoittaminen

Tartuntatautien mallin mukaisesti tietty mikrobi käynnistää elimistössä tulehduksen ja lopulta kliinisen taudinkuvan. Patogeenia tavataan aina kyseisessä sairaudessa, ei muissa kliinisissä tiloissa. Lisäksi mikrobi tulee voida eristää ja sen puhdasviljelmän tulee aiheuttaa sama kliininen sairaus (9).

Mikrobiomin yhtymäkohdat tarttumattomien tautien syntyyn on löydetty pääosin samalla mallilla. Ongelma kuitenkin on, että kyse ei ole yksittäisestä mikrobista, joka tulisi liittää kroonisen taudin etiologiaan, vaan mikrobiomista. Sen dynaaminen, kompleksinen ja osittain tuntematon rakenne on haaste. Mikrobiteorian syysuhde tuleekin tutkia tarkastelemalla mikrobiomia kokonaisuutena (10).

Näyttöä antibioottialtistuksen myöhäisistä terveysriskeistä on saatu epidemiologisista, kliinisistä ja kokeellisista tutkimuksista. Epidemiologiset ja kokeelliset tutkimukset eivät luonteensa vuoksi suoraan osoita kausaliteettia. Niitäkin silti tarvitaan yhteyden selvittämiseksi silloin, kun kliinistä interventiotutkimusta ei voida eettisesti toteuttaa toivotulle populaatiolle.

Epidemiologiset tutkimukset

Epidemiologiset tutkimukset vertaavat sairauksien ilmaantuvuutta eri mikrobialtisteiden vallitessa.

Suurentunut riski immuunivälitteisiin kroonisiin tulehdussairauksiin on osoitettu esimerkiksi keisarileikkauksella syntyneillä. Havainto on toistettu eri populaatioissa (11,12).

Alateitse syntyneiden varhaisessa suolistomikrobistossa tavataan äidin ulosteen ja synnytyskanavan bakteereja. Keisarileikkauksella syntyneiltä taas löytyy äidin iholta tunnistettuja mikrobeja, joskin rintamaidon mikrobisto voi tasoittaa eroa merkittävästi (7). Toisaalta keisarileikkaus vaikuttaa myös rintamaidon mikrobiston koostumukseen vähentämällä lajien kirjoa ja runsautta (13). Epidemiologiset tutkimukset eivät kuitenkaan erota keisarileikkauksen ja sen yhteydessä annettujen antibioottien vaikutuksia toisistaan.

Vastaavia haasteita on tutkimuksissa, joissa seurattujen lasten varhaiset antibioottikontaktit eroavat. Havainnoivat tutkimukset eivät erottele kontaktia sen taustasta, oireistosta tai infektiosta, johon antibiootti aloitettiin. Infektioiden onkin osoitettu ristiriitaisesti sekä kasvattavan kroonisten sairauksien riskiä että suojaavan niiltä (14,15,16,17).

Kliiniset tutkimukset

Kliinisissä interventiotutkimuksissa on pyritty riskitilanteissa vaikuttamaan mikrobistoon spesifillä probiootti-interventiolla.

Probiootit eivät edistä terveyttä vain muokkaamalla mikrobistoa, vaan keskeisiä ovat myös niiden immunologiset ja metaboliset vaikutukset. Raskauden ja imetyksen aikana toteutetun probiootti-intervention osoitettiin muuttavan mikrobistoa ohimenevästi. Merkittävä vaikutus syntyy, kun probiootit säätelevät suoliston luontaisen immuniteetin toimintaa ja hillitsevät tulehdusvasteita (5,18).

Toinen tutkimus osoitti probioottien ja ravitsemusneuvonnan parantavan raskaudenaikaista glukoositasapainoa ja insuliiniherkkyyttä sekä vähentävän siten raskausdiabeteksen riskiä. Vaikutukset olivat nähtävissä vielä 12 kuukautta synnytyksen jälkeen (19,20).

Kokeelliset tutkimukset

Antibioottialtistuksen pitkäaikaisia vaikutuksia lapsiin ei eettisistä syistä voida tutkia satunnaistetussa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Kausaalisten suhteiden osoittamiseen tarvitaankin kokeellisia malleja.

Hiiret, jotka elämän ensi päivistä lähtien altistetaan antibiooteille, ovat alttiimpia ylipainon kehittymiselle ja allergisille immuunivasteille (21,22).

Antibioottialtistus vastasyntyneisyyskaudella on yhteydessä ensimmäisten elinvuosien hitaampaan kasvuun erityisesti pojilla. Kun altistuneen imeväisen ulostetta siirrettiin mikrobittomaan uroshiireen, myös hiirellä ilmeni kasvuhäiriö (23). Varhainen kasvuhäiriö liitetään kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, riskiin (3).

Varhaisen antibioottikontaktin yhteys lapsen sairauksiin

Allergia

Rintaruokinta tarjoaa suojaa allergialta. Tämä perustuu ravitsemuksellisiin tekijöihin, vasta-aineisiin ja muihin immunologisiin tekijöihin (24,25). Ne ylläpitävät suoliston normaalia bakteerikasvustoa ja edistävät toleranssia vahvistamalla suoliston limakalvon suojaa, muokkaamalla antigeenejä sekä hillitsemällä tulehdusta (26).

Sen sijaan antibiooteille altistuminen imeväisenä kasvatti merkitsevästi ruoka-allergian riskiä laajassa yhdysvaltalaisessa lapsiväestön kartoituksessa (27).

Spesifinen probioottihoito pienensi merkitsevästi varhaisen allergiaoireiston, erityisesti atooppisen ekseeman, ilmaantumista sekä suuren riskin lapsilla (28,29,30) että valikoimattomassa väestössä (31,32). Hoito on toistettu useissa eri populaatioihin kohdistuvissa tutkimuksissa. Keskeinen havainto on, että intervention tulee kohdistua kriittiseen kehitysvaiheeseen – raskauden ajasta imeväisikään. Tämä on huomioitu myös allergian ehkäisyä käsittelevissä suosituksissa (33).

Tuore katsaus näytti yhteyden varhaisen perinataalisen antibioottialtistuksen ja astman kehittymisen välillä (34). Eurooppalaisessa kohorttitutkimuksessa havaittiin astman ja syntymän jälkeisen antibioottialtistuksen yhteys maaseudulla asuvilla lapsilla (35).

Suomalainen kohorttitutkimus osoitti, että atooppiseen ihottumaan sairastuneille lapsille ilmaantui myöhemmin useammin astma, jos he olivat saaneet antibioottikuureja (Reetta Puisto, julkaisematon havainto). Ei kuitenkaan tiedetä, toimivatko kuurit katalyyttinä astman kehittymiselle vai onko kyse keuhkojen tai immuunijärjestelmän poikkeavuuksista ilman kausaliteettia.

Lihavuus

Krooninen tulehdus on tunnusomainen maailman yleisimmässä ravitsemusongelmassa eli lihavuudessa (36). Mikrobiston epätasapainon aiheuttavat tekijät kasvattavat myös lihavuuden riskiä (kuva 1). Tekijöistä tunnetuimmat ovat keisarileikkaussynnytys ja antibioottialtistus (12).

Varhaisen antibioottikontaktin on osoitettu vaikuttavan painon kehitykseen ensimmäisten elinkuukausien aikana (2,37). Kliiniset tutkimukset osoittavat, että mikrobiston poikkeavuus edeltää lihomista ja laihtuminen korjaa mikrobiston (36,38,39). Toisaalta taas runsasenerginen ruokavalio ohjaa mikrobistoa varastoimaan energiaa enemmän ja aiheuttamaan tulehduksen.

Kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu, että jos lihavan yksilön suolistosta siirretään mikrobistoa normaalipainoiselle, se johtaa lihomiseen, vaikka ruokavalio ei muutu. Kehon rasvoittumisen ja tulehdustilan kehittymisen edellytyksenä on, että siirtoa on edeltänyt antibioottialtistus (40). Ilman altistusta lihavuuden immunologinen tila ei synny (6,41).

Neuropsykiatriset sairaudet

Suolistomikrobiston vaikutukset hermostoon ja mieleen ovat vilkkaan tutkimusmielenkiinnon kohteena. Mekanismit tunnetaan jo: suoli-aivoakseli yhdistää mikrobiston, immuunijärjestelmän, enteroendokriinisen järjestelmän, enteerisen hermoston ja keskushermoston toiminnalliseksi kokonaisuudeksi. Mikrobisto vaikuttaa koe-eläimillä muistiin, oppimiseen, aistimiseen, ahdistuneisuuteen ja ruokahaluun (42).

Sen sijaan näyttö antibioottialtistuksen riskien välittymisestä puuttuu. Kokeellisissa tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että hiirten aggressiivisuus lisääntyy, kun niille siirretään antibiooteille altistuneen vastasyntyneen suolistomikrobistoa, verrattuna altistumattomalta siirteen saaneisiin (43).

Muut krooniset sairaudet

Suoliston läpäisevyyden muutosten ja matala-asteisen tulehduksen on todettu olevan yhteydessä useisiin kroonisiin sairauksiin. Taustalla on mikrobiston tasapainon järkkyminen (kuva 1).

Vuonna 2012 julkaistu brittiläinen kohorttitutkimus totesi jokaisen antibioottikuurin lisäävän tulehduksellisten suolistosairauksien (inflammatory bowel disease, IBD) riskiä 6 % (44).

Suomalainen rekisteritutkimus samalta vuodelta osoitti antibioottialtistuksen yhteyden Crohnin taudin syntyyn (45). Yhteys oli vahvempi pojilla kuin tytöillä ja kefalosporiineihin kuuluvia antibiootteja saaneilla lapsilla. Haavaisen paksusuolitulehduksen syntyyn yhteyttä ei ollut.

Tanskalainen tutkimus raportoi IBD:n riskin olevan suurimmillaan 3 kuukautta kuurin jälkeen (46).

On havaittu, että ennen tyypin 1 diabeteksen puhkeamista suolistomikrobiston lajien diversiteetti vähenee, tulehdusta osoittavien mikrobilajien geenit ilmentyvät ja seerumin metaboliitit kasvavat (47). Hiirimallissa antibioottien todettiin muokkaavan vahvasti mikrobiston koostumusta ja lisäävän diabeteksen ilmaantumista erityisesti uroksilla (48).

Tuore suomalainen kohorttitutkimus selvitti syntymäaikaisen antibioottialtistuksen yhteyttä autoimmuunitautien ja allergisten sairauksien esiintyvyyteen (49). Autoimmuunitautien yleistymiseen yhteys havaittiin mutta ei allergisten sairauksien tai uloshengityksen vinkumisen.

Miten vaikuttaa kauaskantoisiin haittoihin?

Vastasyntyneet ovat haavoittuvaisia sekä infektioiden että antibioottien vaikutuksille. Invasiivisten bakteeri-infektioiden riski on kaikista ikäryhmistä suurin vastasyntyneillä. Heillä alkuoireet ovat epäspesifisiä, ja laboratoriokokeista on niukasti apua infektion luotettavassa varhaisessa tunnistamisessa.

Yli kolmannes Suomessa syntyvistä lapsista altistuu synnytyksessä äidille annetulle antibiootille. Lisäksi noin 4 % vastasyntyneistä saa antibiootteja elämän ensi päivinä, koska hoito on aloitettava ripeästi (50). Tarpeettomaksi osoittautuva antibiootti lopetetaan.

Tutkimusnäyttö osoittaa kuitenkin, ettei altistuksen kesto määritä myöhempää sairastuvuutta. Ratkaisevaa on sen ajoittuminen kriittiseen kehitysvaiheeseen.

Tarvitaan lisää tutkimusta: hoitosuositusten tulee perustua tieteelliseen näyttöön, ei hypoteeseihin. Tarvitsemme yhä epidemiologisia, kliinisiä ja kokeellisia tutkimuksia mutta myös uusia avauksia ravitsemuksen ja ympäristön yhteisvaikutuksista, jotka kohtaavat suoliston mikrobistossa ja vaikuttavat kehittyvän lapsen terveyteen.