Gammakuvauksen merkitys lisäkilpirauhasadenooman paikantamisessa

Lisäkilpirauhasten kuvantamisen aiheet liittyvät autonomiseen paratyreoidean toimintaan. Tärkein näistä on primaarinen hyperparatyreoosi (PHPT), jonka esiintyvyydeksi aikuisväestössä on arvioitu 0,1-0,4 %. Se on naisilla 2-3 kertaa yleisempi kuin miehillä. Tavallisimmin PHPT:a esiintyy yli 60-vuotiailla naisilla (esiintyvyys > 1 %) (1). Yleisin PHPT:n aiheuttaja on yksittäinen lisäkilpirauhasen hyvänlaatuinen adenooma (85 %). Myös lisäkilpirauhashyperplasia voi aiheuttaa PHPT:a.

Klassinen PHPT, jonka tunnuspiirteitä ovat virtsatiekivet ja kystiset luustomuutokset, on nykyään harvinainen. Tänä päivänä PHPT huomataan usein poikkeavista laboratorioarvoista, ja oireet voivat myös puuttua kokonaan. Modernin PHPT:n oireet, kuten väsymys, masennus, muisti- ja unihäiriöt sekä nivel- ja luukivut ovat laaja-alaisia (1).

Primaarisen hyperparatyreoosin ainoa tehokas hoito on lisäkilpirauhasleikkaus. Leikkausindikaatioina on pidetty vaikeaoireista sairautta, seerumin kalsiumtasoa > 2,8 mmol/l, vuorokausivirtsan kalsiumeritystä > 10 mmol, alentunutta luustotiheyttä ja nuorehkoa ikää sekä seurannan vaikeutta. Myös heikkenevä psykososiaalinen yleistila PHPT:n oireena on viime vuosina hyväksytty yleisesti leikkaushoidon aiheeksi. Hoitamattoman tai huonosti hoitoon reagoivan munuaistaudin pohjalta syntyvä sekundaarinen hyperparatyreoosi voi edetä tertiääriseksi hyperparatyreoosiksi (THPT), jos lisäkilpirauhasten toiminta muuttuu autonomiseksi. THPT:ssa seerumin kalsium- ja paratyreoideahormoni (PTH)-pitoisuudet ovat kohonneet, ja hoitona on lisäkilpirauhasten poistoleikkaus (1-4).

Lisäkilpirauhasen leikkausmenetelmien kultainen standardi on perinteinen bilateraalinen kaulan eksploraatio (5-6). Bilateraalisen leikkauksen haittoja ovat mahdollinen rekurrenshermon vaurio tai pysyvä lisäkilpirauhasen vajaatoiminta. Uudempia menetelmiä ovat vähemmän invasiivinen unilateraalinen lähestymistapa ja minimaalisen invasiivinen leikkaus, joka voidaan periaatteessa tehdä johtopuudutuksessa. Nämä uudemmat leikkausmenetelmät vaativat kuitenkin luotettavan preoperatiivisen kuvantamisen. Myös perinteisessä lisäkilpirauhasleikkauksessa adenooman luotettava paikannus ennen leikkausta voi lyhentää leikkausaikaa. Mini-invasiivisessa kirurgiassa paikannus on välttämätön.

Gammakuvauksessa lisäkilpirauhaseen kertyvät radiolääkkeet, tallium ja 99mTc-sestamibi (teknetium-99m-2-metoksi-isobutyyli-isonitriili), kertyvät myös kilpirauhaseen. Coakley ym. (7) ehdottivat ensimmäisinä sestamibin soveltuvan paremmin lisäkilpirauhasten gammakuvaukseen kuin aiemmin käytetty tallium. Sestamibillä kuvaus voidaan suorittaa kaksivaiheisena tai tehdä kahdella eri isotoopilla ns. vähennyskuvaustekniikalla. Toisena radiolääkkeenä käytetään kilpirauhaseen kertyvää jodia (123I) tai perteknetaattia (99mTcO4) (kuva 1). 99mTc-perteknetaatti on halvempaa ja helpommin saatavissa kuin 123I (3).

Yksittäisen adenooman paikantamisessa sestamibi-123I -kuvauksen sensitiivisyyden ja spesifisyyden on raportoitu olevan 70-100 %:n luokkaa (5,6,8-16). 40 potilaan retrospektiivisessä aineistossa sestamibikuvaus löysi 71% yksittäisistä adenoomista, 44% multippeleista adenoomista, mutta ei toiminut lainkaan hyperplasiassa (12). Unilateraalinen primaarileikkaus sestamibikuvauksen antaman tuloksen perusteella lisää epäonnistumisriskiä ja on kalliimpi kuin ilman preoperatiivista kuvausta tehty bilateraalinen leikkaus (12). Tamperelaisessa 20 PHPT-potilaan aineistossa sestamibikuvaus oli intraoperatiivista gammakuvausta sensitiivisempi. Se herkkyys adenoomien osoittamisessa oli 81% verrattuna leikkauksen aikaisen gammailmaisimen vain 50 %:n herkkyyteen (16).

Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida lisäkilpirauhasen gammakuvauksen käyttökelpoisuutta lisäkilpirauhasadenooman paikantamisessa hyperparatyreoosia sairastavilla potilailla Itä-Suomen alueella.

POTILAAT JA MENETELMÄT

Tutkimusotos valittiin niistä potilaista (n = 75), joille oli tehty lisäkilpirauhasen gammakuvaus Kuopion yliopistollisen sairaalan kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen osastolla 1.9.1997-9.1.2002. Heistä leikkaushoitoon tuli seuranta-aikana 35 potilasta, jotka muodostavat varsinaisen tutkimusaineiston. Potilaista 29:llä oli PHPT, kahdella potilaalla näistä oli joko PHPT tai SHPT ja yhdellä oli sekä PHPT että SHPT. Kahdella potilaalla oli SHPT. Neljällä potilaalla oli THPT, joista yhdellä oli perussairautena hypofosfateminen hyperfosfaturia. Taulukossa 1 on esitetty potilaiden taustatiedot taudinkuvan mukaan. Potilaita oli 35 ja leikkauksia edeltäviä kuvauksia oli tehty 36. Yhdeksälle potilaalle oli tehty leikkaus ennen ensimmäistä gammakuvausta, ja primaarileikkauksia oli aineistossa 26.

Lisäkilpirauhasen gammakuvaus

Kaikissa kuvauksissa käytettiin vähennyskuvausmenetelmää (kaksoisisotooppitekniikka). Pääsääntöisesti lisäkilpirauhasen gammakuvauksissa käytettiin radiolääkkeinä sestamibiä ja 123I:a (n = 55). Ajalla 1.9.1997- 15.10.1999 kuvauksissa käytettiin radiolääkkeinä 99mTcO4:a (perteknetaatti) ja sestamibia (n = 20).

Radiolääkkeet ja kuvauksen suoritus

Sestamibi-123I -kuvauksessa potilas sai 3-4 tuntia ennen varsinaista kuvausta laskimoinjektiona 20 MBq 123I:a ja viisi minuuttia ennen kuvausta 550 MBq sestamibia laskimoinjektiona. Jos tyroksiinihoito ei ollut ollut tauolla 3 viikkoa ennen gammakuvausta, korvattiin 123I Tc-perteknetaatilla. Gammakameran energiaikkunat olivat sestamibille 140 keV +- 10 % ja 123I:lle 159 keV +- 10 %. Kaulan alueen kuvaus aloitettiin neulanreikäkollimaattorilla (matriisikoko 128 x 128). Kollimaattorissa oli 4 mm:n aukko. Etäisyys vaihteli kilpirauhasen koon mukaan 3:sta 5 cm:iin. Keräysaika kuvaukselle oli 10 minuuttia. Keräys suoritettiin etu-taka-suunnasta (AP 0), vinosti vasemmalta edestä (LAO 50-60) ja vinosti oikealta edestä (RAO 50-60). Kuvausta jatkettiin 10 minuuttia mediastinumkuvauksina sylkirauhasista alaspäin (matriisikoko 256 yen 256, HR-tai LEAP-kollimaattori).

Varhaisemmissa kuvauksissa käytettiin Tc-perteknetaattia injektiona 150 MBq 20 minuuttia ennen kuvausta. Kaulan alueelta otettiin viiden minuutin staattinen kuva (matriisikoko 128 yen 128), jonka jälkeen potilas sai injektiona 500 MBq sestamibia ja kuvausta jatkettiin seitsemänä viiden minuutin kuvan dynaamisena sarjana.

Juuri ennen kuvausta potilas sai kaliumperkloraattipulveria 400 mg. Potilas oli liikkumatta kuvauksen ajan.

Tulosten analysointi

Sestamibi-123I -kuvauksessa neulanreikäkollimaattorilla kerätystä 123I-kuvasta piirrettiin kilpirauhasen mielenkiintoalue, joka siirrettiin sestamibikuvaan. Mielenkiintoalueiden maksimipulssit jaettiin 123I:n maksimipulsseilla. Laskettujen kertoimien mukaan 123I-kuva skaalattiin vastaamaan sestamibikuvaa erikseen joka kuvaussuunnasta ja sestamibin kertymistä vähennettiin 123I-kertymät. Vähennyskuvat olivat hyväksyttäviä, kun kuvissa oli mukana mustia kohtia. Mielenkiintoalueet jätettiin AP-kuviin, ja sivukuviin piirrettiin kilpirauhasen ääriviivat, jos adenooma näkyi sivukuvissa. Mediastinumkuvissa maksimin oli oltava kilpirauhasalueella.

Sestamibi-perteknetaatti -kuvien muodostamiseksi tehtiin ensin taustavähennys, jonka jälkeen perteknetaattikuvaan piirrettiin kilpirauhasen ympärille mielenkiintoalue, joka liitettiin sestamibikuviin. Perteknektaattikuvan mielenkiintoalueen pulssimäärä jaettiin sestamibin maksimipulssimäärällä ja sestamibikuvat skaalattiin vastaamaan toisiaan.

Kuvien tulkinta

Kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen osaston 2-3 erikoislääkäriä lausuivat kuvat, ja jos kyseessä oli kokemattomampi lääkäri, hän konsultoi senioria. Vahvat yksittäiset kertymät tulkittiin adenoomiksi (kuva 1) ja diffuusit hajanaiset kertymät pääasiassa hyperplasioiksi. Patologisten lisäkilpirauhasten sijainti ilmoitettiin lausunnossa. Selvityksen tulokset perustuivat siis alkuperäisiin lausuntoihin, eikä niitä arvioitu jälkikäteen uudelleen.

Leikkaukset

Sama kirurgi leikkasi kaikki potilaat. Leikkauksessa katsottiin kaksi ylempää ja kaksi alempaa lisäkilpirauhasta sekä tarvittaessa etsittiin ektooppisia lisäkilpirauhasia. Leikkauksessa poistettiin löydetyt adenoomat, hyperplastiset rauhaset ja ektooppiset kudosmuutokset. Poistetun kudoksen histopatologinen tutkimus varmensi lopullisen diagnoosin.

Tunnuslukujen määrittely

Tunnusluvut laskettiin käyttäen vertailukohtana makroskooppista kirurgista löydöstä ja histopatologista löydöstä. Kertymälöydökset on luokiteltu histopatologisen löydöksen ja kirurgisen sijainnin mukaan. Sensitiivisyys laskettiin sijainniltaan oikeiden positiivisten kertymälöydösten osuutena oikeiden positiivisten ja väärien negatiivisten kertymälöydösten yhteislukumäärästä. Spesifisyys laskettiin oikeiden negatiivisten kertymälöydösten osuutena oikeiden negatiivisten ja väärien positiivisten kertymälöydösten yhteislukumäärästä. Positiivinen ennustearvo laskettiin oikeiden positiivisten kertymälöydösten osuutena oikeiden ja väärien positiivisten kertymälöydösten yhteislukumäärästä. Negatiivinen ennustearvo laskettiin oikeiden negatiivisten osuutena oikeiden ja väärien negatiivisten kertymälöydösten yhteislukumäärästä.

Kertymälöydösten tunnusluvut laskettiin seuraavasti: Oikea positiivinen: isotooppikuvauksen kertymälöydös adenooma (histopatologinen löydös: adenooma tai löydös adenooma/hyperplasia) ja kertymä samalla alueella kuin leikkauslöydös. Väärä positiivinen: kertymälöydös adenooma, mutta histopatologinen löydös muu kuin adenooma. Oikea negatiivinen: kertymälöydös ja histopatologinen löydös muu kuin adenooma. Väärä negatiivinen: kertymälöydös ei osoita adenoomasuspektia kertymää alueella, josta leikkauksessa löytyi histopatologisesti osoitettu adenooma.

TULOKSET

Lisäkilpirauhasen gammakuvausten kertymä- ja leikkauslöydökset

Ennen leikkaushoitoa tehtiin yhteensä 36 gammakuvausta

Aineiston 35:lle potilaalle oli tehty 36 sellaista leikkausta, joissa voitiin vertailla gammakuvausta leikkauslöydökseen. Näistä 27 viittasi adenoomaan (14 oikealla puolella ja 10 vasemmalla puolella ja 3 ektooppista rauhasta) ja 2 hyperplasiaan. Normaaleja kuvauslöydöksiä oli kuusi, ja yksi oli epäselvä (residuaali/kasvaintulkinta). Aineiston 36 leikkauksesta 26 oli primaareja ja 10 uusintoja. Kolmelle potilaalle oli tehty kaksi uusintaleikkausta ja neljälle yksi uusintaleikkaus.

Leikkauslöydöksinä oli 29:ssä tapauksessa adenooma ja yhdessä adenooma ja/tai hyperplasia, hyperplasia kahdessa ja neljässä normaali löydös (taulukko 2).

Histopatologiset löydökset

Histopatologiset löydökset on kuvattu taulukossa 2. Yhdellä potilaalla löydös oli neoplastinen (potilaalla epäiltiin olevan lisäkilpirauhasen karsinooma) ja yksi vastaus puuttui.

Gammakuvausten kertymälöydösten ja leikkauslöydösten vastaavuus

Kertymälöydösten kykyä paikantaa adenooma verrattiin histopatologisiin ja leikkauslöydöksiin. Normaalit löydökset ja löydökset, jotka eivät olleet adenoomaksi sopivia, luokiteltiin normaaleiksi.

Kaikissa leikkauksissa oikeita positiivisia löydöksiä oli 14, vääriä positiivisia 9, oikeita negatiivisia 3 ja vääriä negatiivisia 10. Taulukossa 3 on esitetty kaikkia leikkauksia ja primaarileikkauksia edeltäneiden gammakuvausten tunnusluvut. Primaarileikkauksia, joita edelsi lisäkilpirauhasen gammakuvaus, tehtiin yhteensä 26. Oikeita positiivisia kertymälöydöksiä oli 13, vääriä positiivisia kuusi, vääriä negatiivisia kuusi ja oikeita negatiivisia yksi.

POHDINTA

35 leikatun hyperparatyreoosipotilaan aineistossamme lisäkilpirauhasen gammakuvaus paikansi adenooman 58 %:n sensitiivisyydellä ja 25 %:n spesifisyydellä. Positiivinen ennustearvo oli 61 %. Primäärileikkauksissa osuvuus oli jonkin verran parempi. Tutkimusajanjaksona oli pyritty järjestelmällisesti kuvaamaan kaikki potilaat, jotka saivat PHPT-diagnoosin tai joille harkittiin leikkaushoitoa.

Lisäkilpirauhasmuutoksia voidaan paikantaa ultraäänellä, tietokonetomografialla (TT), magneettikuvauksella (MK) tai gammakuvauksella. Muita paikantamismenetelmiä ovat ohutneulabiopsia, angiografia ja leikkauksen aikana tehtävä intaktin PTH:n mittaus laskimonäytteestä (3,7-15). Leikkauksen aikana lisäkilpirauhasadenooma voidaan paikantaa myös siihen kertyneen radiolääkkeen ja gammailmaisimen avulla (16). Ultraääni on edullinen tutkimus, mutta sen sensitiivisyys on varsin heikko (34-76 %) ja tulokseen vaikuttaa ratkaisevasti tekijän kokemus. Se soveltuu kilpirauhasen sisäisten rauhasten toteamiseen, mutta erityisesti kyhmystruuma-alueella spesifisyys jää matalaksi. Olemme yhdistäneet ultraäänitutkimuksen kaksoisisotooppitutkimukseen, ja ainakin alustavat kokemukset ovat olleet hyvin lupaavia. TT- ja MK-kuvaukset ovat kalliimpia ja niiden sensitiivisyyteen vaikuttaa paljon muutoksen koko (41-90 %). Nämä menetelmät soveltuvat parhaiten ektooppisten rauhasten paikantamiseen, mutta imusolmukkeet ovat usein erotusdiagnostinen ongelma.

Väärien positiivisten löydösten runsaus aiheutti suhteellisen alhaisen spesifisyyden. Suurimmassa osassa vääristä positiivista löydöksistä gammakuvaus viittasi adenoomakertymään, mutta leikkauslöydös ja histopatologinen löydös sopivat hyperplasiaan tai olivat normaaleja. Suurentunut kilpirauhanen tai struuma vaikutti ilmeisesti melko paljon lisäkilpirauhasen gammakuvauksen osuvuuteen. Tätä ei kuitenkaan kyetty tarkemmin arvioimaan. Emme myöskään huomioineet erikseen niitä potilaita, joilta kilpirauhanen oli leikattu. Kilpirauhasen osuuteen kuvantamistuloksessa viittaa saksalainen endeemistä struuma-aluetta koskeva tutkimus, jossa kilpirauhasen volyymi vaikutti ratkaisevasti sestamibi-123I -kuvauksen sensitiivisyyteen (17).

Toisaalta vääriä positiivisia kertymälöydöksiä aiheuttavat kyhmyt kilpirauhasissa, epänormaali kilpirauhaskudos ja hajanainen ektooppinen kertymä (11,15). Erityisesti Itä-Suomessa, entisellä endeemisellä struuma-alueella, tällä seikalla on todennäköisesti merkitystä.

Matalahko spesifisyys saattaa liittyä myös siihen, että osalla leikatuista potilaista sairaus oli varsin lievä. Sensitiivisyyteen puolestaan vaikutti se, että vääriä negatiivisia löydöksiä oli neljäsosa kaikista löydöksistä. Vääristä negatiivista kolme gammakuvauslöydöstä oli normaaleja, kaksi epäselviä (näistä toinen viittasi hyperplasiaan ja toinen residuaaliin tai kasvaimeen), neljä kuvauslöydöstä ei näyttänyt adenoomaa sen sijaintipaikassa ja yhdessä kuvauslöydöksessä oli marginaalista kertymää vastakkaisella puolella kuin leikattu adenooma. Vääriä negatiivisia löydöksiä voivat aiheuttaa myös muut tekijät, joista adenoomaan liittyviä ovat ennen kaikkea sen pieni koko (alle 500 mg) ja sen biologiset ominaisuudet, kuten P-glykoproteiinin yliekspressio.

Sestamibin kertymiseen ja biologiseen puoliintumisaikaan vaikuttavat tekijät tunnetaan vielä huonosti. On arveltu, että adenooman sisältämien oksifiilisten solujen tai mitokondrioiden suuri lukumäärä, solukalvopotentiaali, lisääntynyt verenkierto tai P-glykoproteiinin ekspressio vaikuttaisivat niihin (9). Tämä väärien negatiivisten runsaus selittynee sillä, että kliinisesti lievissä tautiepäilyissä adenooma on todennäköisesti niin pieni, että sen kuvautuminen gammakuvauksella on epävarmaa (9). Myös adenooman solujen laatu vaikuttaa merkitsevästi väärien negatiivisten esiintyvyyteen, mikä on yleisempää, jos kirkassolut ovat vallitseva solutyyppi oksifiilisten sijaan (18).

Lisäkilpirauhasen gammakuvauksista 16 oli toteutettu sestamibi-perteknetaatti -kuvauksina ja 20 sestamibi-123I -kuvauksina. Myös sestamibi-perteknetaatti -kuvauksia analysoitiin kahdella eri ohjelmalla, joka sekin voi vaikuttaa tuloksiin. Epäselväksi jää, kuinka paljon vaikutusta olisi ollut sillä, että kaikki kuvaukset olisi tehty täysin samalla menetelmällä. Toisaalta kaikki leikkaukset suoritti sama kokenut kirurgi, mikä on parantanut leikkausten onnistumista ja leikkauslöydösten tunnistamista.

SPET (single-photon emission tomography) eli emissotomografiakuvaus yhdistettynä sestamibikuvaukseen voi parantaa lisäkilpirauhasmuutosten paikantamista. SPET-kuvauksen avulla on mahdollista erottaa mediastinumin takaosassa sijaitsevat lisäkilpirauhaset edessä thymusrasvassa sijaitsevista lisäkilpirauhasista sekä kilpirauhasen sisällä sijaitsevat rauhaset retroesofageaalisista rauhasista. SPET helpottaa kilpirauhasen ja lisäkilpirauhasten erottamista sekä ektooppisten rauhasten löytämistä (3).

Saatujen tulosten pohjalta ei ole välttämättä perusteltua tehdä lisäkilpirauhasen gammakuvausta ainakaan lievissä tapauksissa, joissa leikkaushoidon tarve ei ole muutenkaan selvä. Toisaalta gammakuvaus on hyvä diagnostinen apuväline muiden joukossa, kun adenooman olemassa olosta halutaan lisävarmennusta. Menetelmän rajoitukset on kuitenkin syytä tuntea.

ENGLISH SUMMARY: THE SIGNIFICANCE OF SCINTIGRAPHY IN LOCALICING PARATHYROID ADENOMAS

Parathyroid imaging is used for preoperative localization. Scintigraphy has been considered rather reliable in localizing single parathyroid adenomas. Our purpose was to assess the clinical utility of this procedure in patients with parathyreosis. We included 35 consecutive patients who underwent the preoperative subtraction imaging protocol of the parathyroid gland in the Department of Clinical Physiology and Nuclear Medicine between 1.9.1997 and 9.1. 2002.

The sensitivity of nuclear scintigraphy for the preoperative localization was 58.3% and specificity 25.0%, positive predictive value was 60.9% and negative predictive value 23.1% compared with macroscopic perioperative finding and histopathological examination. Routine parathyroid imaging is not necessary in mild cases and when the indications of surgery are not fulfilled. On the other hand, parathyroid nuclear subtraction imaging is a useful diagnostic tool when the localization of adenoma requires verification. However, the limitations of the method should be kept in mind.