Sikiön makrosomia raskausdiabeetikoilla ja terveillä

Sikiön makrosomia on raskausdiabeteksen tärkein komplikaatio, jonka seurauksena kohdunsisäisen hapenpuutteen, perinataalikuolleisuuden, lapsen ja äidin synnytysvaurioiden ja keisarileikkausten määrät lisääntyvät selvästi (1,2). Raskausdiabetes lisää perinataalisten komplikaatioiden ohella myös pre-eklampsian ilmaantuvuutta (3).

Kirjallisuudessa makrosomian määritelmät ovat hyvin erilaisia. Absoluuttista syntymäpainon rajaa (esimerkiksi yli 4 000 g) käytettäessä normaalipainoisten osuus ryhmässä on suuri ja mm. raskausdiabeteksen seulonnan kohderyhmät ja hoitotulokset voivat vääristyä. Suomessa lapsista 19 % painaa syntyessään yli 4 000 grammaa, Yhdysvalloissa alle 10 %. Makrosomia olisi määriteltävä aina suhteellisena syntymäpainona käyttämällä joko persentiilirajaa tai iänmukaista viitearvoa eli Z-arvoa, ja lisäksi vertailuväestön on oltava alueellisesti ja etnisesti sopiva. Olemme HYKS:n Naistenklinikassa käyttäneet jo 1980-luvulta lähtien syntymäpainon Z-arvoa, jolla syntymäpaino ilmaistaan SD-poikkeamina suomalaisen standardiväestön keskiarvosta suhteutettuna gestaatioikään ja lapsen sukupuoleen (4).

Suomessa kahden tunnin sokerirasituskoe tehdään raskaana oleville, joilla on raskausdiabeteksen riskitekijöitä (5). Koe tehdään 12 tunnin paaston jälkeen, jolloin mitataan paastoarvo sekä 1 ja 2 tunnin verensokeriarvot 75 gramman glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen. Raskausdiabeteksen insuliinihoidon tarve arvioidaan veren glukoosipitoisuuden vuorokausikäyrän tai myöhemmin tehtyjen verensokerin kotimittausten perusteella. Olemme aikaisemmin osoittaneet, että jos ainoastaan yksi verenglukoosiarvo kokeen kolmesta arvosta on poikkeava, insuliinihoitoa ei tarvita ruokavaliohoidon lisäksi (3). Tästä seuraa, että veren glukoosipitoisuuden vuorokausikäyrä mitataan ainoastaan raskausdiabeetikoilta, joilla on 2 tai 3 poikkeavaa verensokeriarvoa sokerirasitustestissä. Tällaisia äitejä on Suomessa noin 1 % raskaana olevista (3,6). Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää makrosomian ja Erbin pareesin esiintymistä suomalaisten raskausdiabetekseen sairastuneiden äitien lapsilla.

Aineisto ja menetelmät

Tutkimusaineistona olivat kaikki HYKS:n Naistenklinikalla vuosina 1988-97 synnyttäneet raskausdiabetesta sairastavat, jotka synnyttivät yhden lapsen ja joilla oli 2 tai 3 poikkeavaa arvoa sokerirasituskokeessa (n = 898). Tutkimukseen otettiin mukaan ainoastaan ne äidit, joille tehtiin kahden tunnin sokerirasitus täydellisenä eli mitattiin paastoverensokeri sekä 1 tunnin ja 2 tunnin arvot. Jos sama äiti synnytti useammin kuin kerran tutkimusajankohdan aikana, ainoastaan viimeinen synnytys otettiin mukaan tutkimukseen. Vertailuaineiston muodostivat kaikki vuosina 1994 -95 synnyttäneet keravalaiset naiset, jotka synnyttivät yhden lapsen ja joilla ei ollut pregestationaalista diabetesta tai raskausdiabetesta (n = 798).

Kahden tunnin sokerirasituskokeen patologiset rajat olivat paastoarvo 5,1 mmol/l, 1 tunnin arvo 10,0 mmol/l ja 2 tunnin arvo 8,7 mmol/l plasmassa tai kapillaarikokoveressä. Jos määritykset oli tehty venakokoverestä, verensokeriarvoihin lisättiin 15 %, jotta ne vastaisivat venaplasman verensokeriarvoja. Sokerirasituskoe tehtiin 28 + 2 raskausviikolla (mediaani), vaihteluväli oli 7 + 0 raskausviikosta 38 + 2 raskausviikkoon.

Verensokerin vuorokausikäyrä mitattiin HYKS:n Naistenklinikalla tai HYKS:n alueen aluesairaalassa, kun 2 tai 3 sokerirasituskokeen arvoa oli patologisella raja-arvolla tai sitä korkeampia. Määritykset tehtiin 4 tunnin välein otetuista näytteistä vuorokauden aikana (yhteensä 7 määritystä). Insuliinihoito aloitettiin Naistenklinikalla, jos vuorokausikäyrässä kaksi ateriaa edeltävää arvoa oli >= 5,5 mmol/l tai yksi ateriaa edeltävä arvo oli >= 5,5 mmol/l ja yksi aterianjälkeinen arvo oli >= 7,8 mmol/l.

Äitien painoindeksi (BMI, kg/m²) laskettiin äidin pituudesta ja painosta ennen raskautta. Lapsi katsottiin makrosomiseksi, jos suhteellinen syntymäpaino (Z-arvo) oli > +2,0 SD-yksikköä. Vastasyntyneen Erbin pareesin diagnosoi lastenkirurgi konsultaation jälkeen.

Raskausdiabeteksesta on käytetty Whiten luokitusta: luokka A₁, kun sokerirasituskokeessa on ainoastaan yksi poikkeava arvo, luokka A₂, kun sokerirasitustestissä on 2 tai 3 poikkeavaa arvoa mutta hoidoksi riittää ruokavalio, ja luokkaan A/B, kun ruokavaliohoidon lisäksi on aloitettu insuliinihoito.

Jatkuvia muuttujia verrattiin yksisuuntaisella varianssianalyysillä (ANOVA) käyttäen Bonferronin korjausta tai Kruskal-Wallisin testillä. Kategorisia muuttujia testattiin khi²-testillä käyttäen Yatesin korjausta. Logistisella regressioanalyysillä testattiin kliinisten muuttujien ja verensokeriarvojen selittävää vaikutusta sikiön makrosomian kehittymiseen. Kaikki testit olivat kahdensuuntaisia, p-arvoa < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Tilastolliset analyysit suoritettiin NCSS 2000 -tietokoneohjelmalla (NCSS, Kaysville, Utah, USA).

Tulokset

Verensokerin vuorokausikäyrän perusteella 376 äidille 898 tutkitusta (41,9 %) aloitettiin insuliinihoito synnytykseen saakka ruokavaliohoidon lisäksi. Insuliinihoito aloitettiin keskimäärin raskausviikolla 29. Insuliinihoitoiset raskausdiabeetikot (Whiten luokka A/B) olivat vanhempia ja lihavampia, he olivat useammin synnyttäneet aiemminkin ja tällöinkin yli 4 000 gramman painoisen lapsen useammin kuin terveet verrokit (taulukko 1). Sekä Whiten luokan A₂ että A/B raskausdiabetesta sairastavien raskaudenaikainen painonnousu oli merkitsevästi vähäisempi kuin verrokkien (taulukko 1). Whiten luokan A/B raskausdiabeetikkojen raskauden kesto oli lyhyempi kuin Whiten luokan A₂ raskausdiabeetikkojen tai verrokkiäitien. Tämä selittyy sillä, että Whiten luokan A/B raskausdiabetekseen sairastuneiden raskauksia seurattiin samojen periaatteiden mukaan kuin tyypin 1 diabeetikkojen: heille tehtiin viimeistään 37. raskausviikon täyttyessä lapsivesipunktio sikiön keuhkojen toiminnallisen kypsyyden toteamiseksi, ja kun sikiön keuhkot olivat kypsät kohdunulkoista elämää varten, synnytys käynnistettiin tai tehtiin keisarileikkaus.

Molempien raskausdiabeetikkoryhmien lasten absoluuttiset syntymäpainot erosivat verrokkilasten syntymäpainoista, mutta erot olivat hyvin pienet. Sen sijaan suhteellinen syntymäpaino oli Whiten luokan A/B raskausdiabetekseen sairastuneiden lapsilla selvästi suurempi kuin verrokkilapsilla tai Whiten luokan A₂ diabeetikoiden lapsilla (taulukko 2). Makrosomisia lapsia oli verrokkiäitien lapsista 2,3 %, Whiten luokan A₂ raskausdiabeetikoiden lapsista 4,6 % ja Whiten luokan A/B raskausdiabeetikoiden lapsista 18,4 %, mikä on tilastollisesti merkitsevä ero muihin ryhmiin (p < 0,001) (taulukko 2). Äidin painoindeksin mukaan tarkasteltaessa Whiten luokan A/B raskausdiabeetikoilla oli kaikissa painoindeksiryhmissä merkitsevästi enemmän makrosomisia lapsia kuin verrokeilla tai Whiten luokan A₂ raskausdiabeetikoilla (kuvio 1).

Kummankin luokan raskausdiabeetikkojen lapsilla oli merkitsevästi enemmän Erbin pareesia kuin verrokeilla (taulukko 2). Raskausdiabeetikkojen 15:sta Erbin pareesin saaneista lapsista 13:lla syntymäpaino oli yli 4 000 grammaa. Erbin pareesi oli yli 4 000 gramman syntymäpainoisista verrokkiryhmän lapsista 1,4 %:lla (2/148), Whiten luokan A₂ lapsista 6,1 %:lla (8/131) ja luokan A/B lapsista 5,1 %:lla (5/99). Apgarin pisteissä tai napavaltimon pH:ssa ei ollut eroa raskausdiabeetikkojen ja verrokkien kesken. Erbin pareesia esiintyi Whiten luokan A₂ ja A/B raskausdiabeetikkojen lapsilla yhtä paljon (1,7 % ja 1,6 %) (taulukko 2), mutta osuudet olivat yli viisi kertaa niin suuret kuin verrokkilapsilla.

Logistinen regressioanalyysi osoitti, että sikiön makrosomia selittyi itsenäisesti, jos äiti oli aikaisemmin synnyttänyt yli 4 000 grammaa painaneen lapsen (p < 0,0001), hän oli synnyttänyt aikaisemmin sektiolla (p = 0,0006) tai hänelle oli jouduttu nykyisessä raskaudessa aloittamaan insuliinihoito (p = 0,02). Myös äidin ikä (p = 0,012), painoindeksi (p = 0,015) ja verensokerin vuorokausikäyrän paastoarvo (p = 0,027) vaikuttivat itsenäisesti makrosomian syntyyn. Sen sijaan verensokerin vuorokausikäyrän muilla arvoilla, kahden tunnin sokerirasituskokeen yksittäisillä arvoilla tai äidin pariteetilla ei ollut vaikutusta makrosomian syntyyn.

Pohdinta

Tässä tutkimuksessa osoitimme, että raskausdiabeetikoilla, joilla on 2 tai 3 poikkeavaa arvoa kahden tunnin sokerirasituskokeessa ja joille verensokerin vuorokausikäyrän perusteella hoidoksi riitti ruokavalio, makrosomisten lasten osuus ei poikennut merkitsevästi terveiden verrokkiäitien makrosomisten lasten osuudesta (4,6 % vs. 2,3 %). Tämä vahvistaa aiemman tutkimuksemme tuloksia, jossa osoitimme että ruokavaliohoitoisten raskausdiabeetikoiden (Whiten luokat A₁ ja A₂) makrosomisten lasten määrä ei poikennut terveiden verrokkiäitien makrosomisten lasten määrästä (3). Sen sijaan insuliinihoitoa tarvitsevien raskausdiabeetikkojen (Whiten luokka A/B) makrosomisten lasten osuus oli nelinkertainen verrattuna Whiten luokan A₂ raskausdiabeetikkojen makrosomisten lasten osuuteen (18,4 % vs. 4,6 %). Koska tutkimusaineistomme ei ole väestöpohjaltaan täysin edustava, emme tiedä tarkalleen, kuinka suuri osa raskausdiabeetikoista tarvitsee ruokavalion lisäksi insuliinihoitoa. Insuliinihoitoa tarvitsevien raskausdiabeetikkojen määrä oli todellisuudessa suurempi kuin tässä tutkimuksessa, koska mm. äideille, joilla oli aikaisemmin ollut insuliinihoitoinen raskausdiabetes, tehtiin suoraan verensokerin vuorokausikäyrätutkimus eikä heitä tämän vuoksi otettu mukaan tähän tutkimukseen.

Insuliinihoidon aloittaminen, aikaisempi keisarileikkaus ja aikaisemman lapsen yli 4 000 gramman syntymäpaino olivat odotetusti sikiön makrosomiaa itsenäisesti selittäviä muuttujia. Yllättäen näistä muuttujista aikaisemmin syntynyt kookas lapsi oli makrosomiaa voimakkaimmin selittävä tekijä. Vaikka äidin ikä oli itsenäinen makrosomiaa selittävä tekijä, äidin pariteetti ei ollut. Verensokerikäyrän paastoarvo oli myös itsenäinen makrosomiaa selittävä muuttuja, mikä korostaa paastoverensokerin määrityksen merkitystä raskausdiabeteksen seurannassa. Sen sijaan kahden tunnin sokerirasituskokeen yksittäiset arvot tai verensokerin vuorokausikäyrän muut arvot, mukaan lukien kaksi postprandiaalista arvoa, eivät olleet itsenäisesti makrosomiaa selittäviä muuttujia.

Hieman yllättäen Erbin pareesia esiintyi Whiten luokan A₂ raskausdiabeetikkojen lapsilla yhtä usein kuin Whiten luokan A/B raskausdiabeetikkojen lapsilla, vaikka makrosomiaa esiintyi Whiten luokan A/B lapsilla selvästi enemmän. Tämä voi selittyä sillä, että Whiten luokan A/B raskausdiabeetikkojen lapsista merkitsevästi suurempi osa syntyi keisarileikkauksella. Vaikka verrokkien ja Whiten luokan A₂ raskausdiabeetikkojen lasten syntymäpainot olivat lähes identtisiä, Whiten luokan A₂ diabeetikkojen lapsilla oli Erbin pareesia huomattavasti enemmän. Todennäköisin selitys tälle tulokselle on se, että raskausdiabeetikkojen lapset ovat pulleampia kuin syntymäpainoltaan samanpainoiset terveiden äitien lapset mm. lisääntyneen ihonalaisen rasvakudoksen ja suurentuneen maksan vuoksi (7).

Suomessa käytössä oleva raskausdiabeteksen seulontamenetelmä poikkeaa muualla käytössä olevista menetelmistä (8). Mielestämme tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että Suomessa käytössä oleva raskausdiabeteksen riskiryhmiin kohdistuvan seulonnan ja sitä täydentävän veren glukoosipitoisuuden vuorokausikäyrän avulla pystytään löytämään huomattava osa äideistä, jotka tarvitsevat insuliinia ruokavaliohoidon lisäksi (Whiten luokka A/B) eli ne äidit, joilla on selvästi lisääntynyt vaara synnyttää makrosominen lapsi. Onko sitten vain raskausdiabeteksen riskiryhmiin kohdistuva seulonta riittävä löytämään Whiten luokkaan A/B kuuluvat eli suuren riskin potilaat? Todennäköisesti osalla näistä suuren riskin potilaista ei ole niitä riskitekijöitä, joihin raskausdiabeteksen seulonta Suomessa perustuu (9). Vaikka sukuanamneesi on selvästi osoitettu raskausdiabeteksen riskitekijäksi, se jätettiin Suomessa aikanaan pois seulonnan riskitekijäluettelosta (5), koska seulottavien äitien määrä olisi noussut nykyisestä 30 %:sta 60 %:iin (6). On ilmeistä, että Whiten luokkaan A/B kuuluvia raskausdiabeetikkoja jää nykyisen seulontakäytännön ulkopuolelle (9). Useimmissa kansainvälisissä suosituksissa sukuanamneesi on mukana riskitekijäluettelossa.

Toinen heikkous raskausdiabeteksen seulonnassa on, että kahden tunnin sokerirasituskoetta ei aina tehdä, vaikka äidillä on selvä riskitekijä. Varsinkin raskauden viimeisten viikkojen aikana katsotaan helposti, että sokerirasitusta ei kannata enää tehdä. Koska diagnosoimaton ja siten hoitamaton Whiten luokan A/B raskausdiabetes lisää merkitsevästi sekä perinataalisten (makrosomia, vakava hapenpuute, kohdunsisäinen kuolema, hartiadystokia, vastasyntyneen hypoglykemia) että obstetristen (vakavat repeämät, verenvuodot, keisarileikkaukset) komplikaatioiden määrää, kahden tunnin sokerirasitus on ehdottomasti tehtävä, jos äidillä on raskausdiabeteksen riskitekijä, myös silloin kun riskitekijä ilmaantuu vasta aivan raskauden lopussa.

Kuten tämäkin tutkimus osoittaa, insuliinihoitoisia raskausdiabeetikkoja on myös normaalipainoisia (kuvio 1). Lieväkin ylipaino (painoindeksi 25-27 kg/m²) lisää sekä insuliinihoitoisen raskausdiabeteksen että makrosomisten lasten määrää. Jotkut kunnat ovat säästösyistä viime aikoina aikaisemmista suosituksista poiketen nostaneet raskaana olevien naisten 2 tunnin sokerirasituskokeen perusteena olevan painoindeksin rajaa 25 kg:sta/m² 27 kg:aan/m². Tämä johtaa väistämättä siihen, että suuren riskin raskausdiabeetikkoja (White A/B) jää diagnosoimatta.

Myös Suomessa raskaana olevien naisten paino on selvästi lisääntynyt 25 vuoden aikana (10). Vuonna 1988 HYKS:n Naistenklinikalla synnyttäneiden tyypin 1 diabeetikkojen keskimääräinen painoindeksi raskauden alussa oli 22,5 kg/m², mutta vuoteen 2004 mennessä se oli noussut 24,5 kg:aan/m² (Kari Teramo 2006, julkaisematon havainto). Insuliinihoitoisten raskausdiabeetikkojen painoindeksin keskiarvo nousi vastaavana aikana 28,1 kg:sta/m² 31,0 kg:aan/m². Molempien potilasryhmien painoindeksin keskiarvo näyttää edelleen nousevan lähes lineaarisesti.

Insuliinihoitoisen raskausdiabeteksen toteaminen ei ole tärkeää ainoastaan perinataalisten ja obstetristen komplikaatioiden vähentämiseksi. Jos naisella on todettu insuliinihoitoa vaativa raskausdiabetes, hänellä on jopa yli 50 %:n mahdollisuus sairastua tyypin 2 diabetekseen seuraavien 10 vuoden aikana. Tanskassa ruokavaliohoitoisten raskausdiabeetikkojen riski sairastua tyypin 2 diabetekseen on lisääntynyt runsaassa 10 vuodessa 18 %:sta 40 %:iin (11), tutkijoiden mukaan merkittävin syy tyypin 2 diabeteksen lisääntymiseen oli naisten painoindeksin selvä suureneminen. Naisilla, jotka tarvitsivat insuliinihoitoa raskausdiabetekseen, tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus on vielä suurempi. Osa insuliinihoitoisista raskausdiabeetikoista sairastuu myöhemmin tyypin 1 diabetekseen (12). Siten raskausdiabeteksen toteaminen on tärkeää myös naisen itsensä kannalta. Kaikille naisille, joilla on todettu raskausdiabetes, olisi jo synnytyssairaalassa annettava tarkat ohjeet verensokerin seurannasta raskauden jälkeen. On ennustettavissa, että sekä insuliinihoitoisten raskausdiabeetikkojen ja tyypin 2 diabeetikkojen absoluuttinen määrä että suhteellinen osuus raskauksista on selvästi lisääntymässä.

Tästä asiasta tiedettiin

Raskausdiabeteksen tärkein komplikaatio on lapsen kasvaminen kohdussa makrosomiseksi. Tämä lisää sekä perinataalisia että obstetrisia komplikaatioita.

Raskausdiabeteksen vaikeusasteissa ja siten komplikaatioiden määrissä on huomattavia eroja.

Tämä tutkimus opetti

Ruokavaliohoitoisten raskausdiabeetikkojen lapsilla makrosomian esiintyvyys ei poikkea merkitsevästi terveiden äitien lasten makrosomian esiintyvyydestä.

Makrosomisten lasten osuus insuliinihoitoisten raskausdiabeetikkojen lapsista on neljä kertaa niin suuri kuin osuus ruokavaliohoitoisten raskausdiabeetikkojen lapsista.

Verensokerin vuorokausikäyrän perusteella pystytään tehokkaasti löytämään suuren komplikaatioriskin raskausdiabeetikot eli insuliinia ruokavaliohoidon lisäksi tarvitsevat.