Masennuksen diagnosointi on todettu vaikeaksi tehtäväksi perusterveydenhuollossa. Diagnosointia voivat vaikeuttaa masennuksen epätyypillinen oirekuva tai kroonisuus. Lääkärit eivät myöskään helposti tunnista vaikean masennuksen taudinkuvaa. Diagnosointia voi parantaa koulutuksella sekä kiinnittämällä huomiota vastaanottotapahtumaan ja masennuksen epidemiologiseen tietämykseen. Runsas terveydenhuoltopalvelujen käyttö taas saattaa johtaa lääkärin ajatukset liiankin usein masennukseen, varsinkin kun masennussairauden lääkehoito on viimeisen vuosikymmenen aikana kokenut täydellisen mullistuksen. Antidepressiivisen lääkehoidon helppous saattaa johtaa liian aktiiviseen lääkitykseen tilanteissa, jotka kertovat paremminkin ihmismielen normaalista mielialareagoinnista kuin masennussairaudesta. Erotusdiagnostisia ongelmia syntyy suhteessa alkoholismiin, bipolaariseen sairauteen sekä somaattisiin sairauksiin, jotka sekundaarisesti voivat aiheuttaa masennusoireilua.