Uuden lääkkeen käyttöön ottamisen edellytys on myyntilupa. Ne ovat Euroopassa tavallisimmin Euroopan komission myöntämiä ja tulevat voimaan kaikissa jäsenmaissa samanaikaisesti ja keskitetysti (taulukko 1). Tätä edeltää lääkeviranomaisen arviointi, jossa tarkastellaan lääkkeen tehoa ja turvallisuutta koskevaa tutkimusnäyttöä.

Uusien lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa on epävarmuustekijöitä, jotka heikentävät tutkimustulosten luotettavuutta. Näitä perustellaan usein tutkittavan sairauden laadulla tai harvinaisuudella, mutta niiden vaikutus tutkimuksen tuottaman näytön laatuun voi olla merkittävä (1).

Tavallisia epävarmuustekijöitä ovat esimerkiksi vertailuryhmätön, yksihaarainen tutkimusasetelma, tutkimusten pieni potilasjoukko, lyhyt seuranta-aika ja korvikemuuttujien käyttö (taulukko 1). Vertailuryhmätön tutkimusasetelma ei tuota vertailukelpoista tietoa hoidon terveysvaikutuksista. Jos potilasjoukko jää pieneksi tai tutkimuksen seuranta-aika on lyhyt, hoidon hyötyjen tai kliinisesti merkittävien haittojen havaitseminen voi olla mahdotonta. Korvikemuuttujilla (taulukko 1) hoidon terveysvaikutuksia mitataan epäsuorasti (1,2) ja siksi niitä käytettäessä on epävarmaa, mitä hoidon todellisista hyödyistä voi päätellä.

Tässä kirjoituksessa tarkastelemme uusien Euroopassa avohoitoon hyväksyttyjen syöpälääkkeiden kliinisten päätutkimusten tutkimusasetelmia ja niiden tavallisimpia epävarmuustekijöitä. Tiedot uusien lääkemuodoltaan avohoitoon soveltuvien syöpälääkkeiden myyntiluvista ja niiden päätutkimuksista etsittiin Euroopan lääkeviranomaisen verkkosivuilta ja Euroopan lääkeviranomaisen julkisista arviointilausunnoista (3,4).

Tietoja etsittiin kaikista vuosina 2010–2021 myyntiluvan saaneista syöpälääkkeistä (3). Lääkkeet jaettiin myyntiluvan myöntämisvuoden mukaan kahteen ryhmään: vuosina 2010–2015 ja vuosina 2016–2021 myyntiluvan saaneet. Jako tehtiin, jotta tarkastelussa voitiin verrata tarkastelujakson aikana tutkimusten laadussa tapahtuneita muutoksia.

Varhaisvaiheen syövän hoitoon vain vähän uusia lääkkeitä

Euroopassa hyväksyttiin 66 uutta lääkemuodoltaan avohoitoon soveltuvaa syöpälääkettä vuosina 2010–2021 (liitetaulukko 1). Niistä 48 on tarkoitettu kiinteiden kasvaimien ja loput verisyövän tai verta muodostavan kudoksen syövän hoitoon. Tavallisimpia käyttöaiheita olivat keuhkosyöpä (12 lääkettä), leukemia (10 lääkettä) ja rintasyöpä (7 lääkettä).

Lääkkeistä 27 oli saanut myyntiluvan ennen vuotta 2016 ja 39 lääkettä vuonna 2016 tai sen jälkeen (kuvio 1, liitetaulukko 1). Varhaisvaiheen sairauden hoitoon oli tarkoitettu vain yksi ennen vuotta 2016 myyntiluvan saanut lääke, kun taas vuonna 2016 tai sen jälkeen myyntiluvan saaneista lääkkeistä viidennes oli tarkoitettu varhaisvaiheen sairauteen.

Uusista lääkkeistä 48 % oli harvinaislääkkeitä ja 24 % oli saanut ehdollisen myyntiluvan. Ehdolliset luvat olivat yleisempiä vuoden 2015 jälkeen kuin sitä ennen (kuvio 1).

Vertailuryhmättömyys ja korvikemuuttujien käyttö yleistyneet

Lääkkeiden myyntilupaa edeltäneistä päätutkimuksista noin puolet oli sokkoutettuja, satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia, noin viidennes satunnaistettuja kontrolloituja avoimia tutkimuksia ja yli kolmannes vertailuryhmättömiä, avoimia tutkimuksia (liitetaulukko 1). Vertailuryhmätön tutkimusasetelma oli selvästi yleisempi vuoden 2015 jälkeen myyntiluvan saaneilla lääkkeillä (kuvio 1). Ehdollisen myyntiluvan saaneista valmisteista peräti 75 %:lla tutkimuksen asetelma oli vertailuryhmätön.

Tutkittavaa syöpälääkettä verrattiin tavallisimmin lumeeseen. Noin viidesosassa tutkimuksista vertailu tehtiin aktiiviseen syöpälääkehoitoon, mikä oli tavallisempaa ennen vuotta 2016 myyntiluvan saaneilla lääkkeillä (kuvio 1).

Yli 80 %:ssa tutkimuksista syöpälääkkeen teho perustui ensisijaisesti korvikemuuttujan käyttöön (kuvio 1). Tavallisimpia korvikemuuttujia olivat etenemisvapaa elinaika ja hoitovaste (taulukko 1, liitetaulukko 1). Korvikemuuttujien käyttäminen ensisijaisena vastemuuttujana oli tavallisempaa vuoden 2015 jälkeen myyntiluvan saaneilla lääkkeillä (kuvio 1).

Kliinisesti merkitsevintä vastemuuttujaa, kokonaiselinaikaa, mitattiin noin 80 %:ssa tutkimuksista. Valtaosassa tutkimuksista sitä mitattiin toissijaisesti (kuvio 1, liitetaulukko 1). Suurin osa tutkimuksista ei kuitenkaan ollut kestänyt niin kauan, että kokonaiselinaikaa olisi voinut luotettavasti mitata myyntiluvan arvioimishetkellä.

Päätelmät

Näyttö vielä epävarmaa myyntiluvan myöntämisen yhteydessä

Tässä kirjoituksessa tarkastelimme uusien syöpälääkkeiden tutkimusasetelmiin liittyviä epävarmuustekijöitä, mutta havainnot epävarmuustekijöiden yleisyydestä koskevat myös muita lääkkeitä. Korvikemuuttujien käyttö ja yksihaaraiset tutkimusasetelmat ovat lääketutkimuksissa yleisiä (1,2,5,9). Mikäli trendi jatkuu samanlaisena, näyttöön liittyy myyntiluvan myöntämisen yhteydessä yhä enemmän epävarmuutta.

Yli 80 %:ssa tutkimuksista tehon arviointi perustui ensisijaisesti epäsuoraa terveysvaikutusta mittavaan korvikemuuttujaan. Merkittävässä osassa tutkimuksista kliinisesti tärkeintä vastemuuttujaa, kokonaiselinaikaa, ei voitu vielä arvioida, ja osassa sitä ei mitattu ollenkaan. On kyseenalaista, kuinka hyvin tutkittavalla lääkkeellä tosiasiallisesti saavutettiin sellaisia terveyshyötyjä, joilla on merkitystä potilaan elinaikaan.

Yleisesti käytetty korvikemuuttuja etenemisvapaa elinaika ei esimerkiksi suoraan mittaa elinajan pidentymistä. Vaste ei puolestaan ota kantaa siihen, mitä kasvaimen koon pienentyminen tarkoittaa potilaan elämänlaadun kannalta tai miten hoidon haittavaikutukset vaikuttavat elämänlaatuun. Pelkän etenemisvapaan elinajan tai vasteen perusteella voidaan päätellä vasta hyvin vähän hoidon todellisista hyödyistä.

Keskeisistä epävarmuustekijöistä erityisesti tutkimuksen vertailuryhmättömyys on haaste hoidon todellisten vaikutusten arvioinnille (5,10). Vertailuryhmättömyys voi olla sairauden harvinaisuuden tai tutkimuseettisten kysymysten vuoksi perusteltu, mutta vertailuryhmän puuttuessa on mahdotonta arvioida hoidon kausaalivaikutusta. Siksi lääkkeen määrääjillä ja lääkeviranomaisilla tulisi edelleen olla velvollisuus vaatia satunnaistettuja tutkimuksia hoitopäätösten tueksi (10).

Tutkimusten kriittinen lukutaito korostuu lääkärin työssä

On yhä tärkeämpää, että kliinikoilla on riittävästi aikaa kriittisesti lukea ja tulkita lääketutkimuksia ja niistä saatuja tuloksia. Käytännössä lääkkeen määrääjältä vaaditaan aktiivista pohdintaa siitä, miten lääketutkimuksesta saatavia tietoja voidaan soveltaa omien potilaiden hoidossa.

Lääkkeen myyntiluvan tavoitteena on varmistaa lääkkeen teho ja turvallisuus. Korvausjärjestelmän tavoitteena on ohjata lääkkeen määräämistä ja lääkkeen käyttöä kustannusvaikuttavampaan suuntaan. Myyntilupa tai korvattavuus eivät kuitenkaan takaa sitä, että hoito olisi vaikuttava yksittäisen potilaan hoidossa.

Kliinikolla on viime kädessä vastuu yksittäisen potilaan hoidon valinnoista. Hyvien hoitovalintojen tekeminen ei ole mahdollista ilman että lääketutkimusten laatuun ja sovellettavuuteen kiinnitetään laajemmin huomiota. Siksi tarvitaan enemmän aktiivista ja avointa keskustelua lääketutkimusten asetelmista ja niiden mahdollisuuksista mitata arkivaikuttavuutta.

Liitetaulukko 1. Uudet avohoidon syöpälääkkeet ja niiden päätutkimusten asetelmia